En randomiseret fase II-prøve med lokoregionært fremskreden planocellulært karcinom i hoved og hals

Inklusionskriterier:

• Nydiagnosticeret, patologisk bekræftet, behandlingsnaivt uopereret LA-HNSCC
• Stadie T3-T4 [N0-N3] eller enhver N2a-3 [T1-T4] larynx, hypopharynx, mundhule eller p16(-) oropharynx (AJCC 8. udgave stadieinddeling)
• Stadie T4 eller N3 p16(+) oropharynx (AJCC 8. udgave stadieinddeling)
• Patienter skal have målbare sygdomstilstande, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥10 mm med spiral CT-scanning, MR-scanning eller skydelære ved klinisk undersøgelse. RECIST 1.1-kriterier
• Ingen tidligere strålebehandling eller kemoterapi for hoved- og halskræft.
• Ingen fuldstændig kirurgisk fjernelse af hoved- og halskræft inden for 8 uger efter indskrivning (selvom lymfeknudebiopsi inklusive fjernelse af en enkelt knude med tilstedeværelse af resterende nodal sygdom, eller kirurgisk biopsi/fjernelse af tumor med resterende målelig sygdom er acceptabelt.)
• Hvis en primær orofaryngeal pladecellekarcinom diagnosticeres, skal HPV-status vurderes ved immunhistokemi for p16-udtryk før indskrivning. Bekræftende HPV-vurdering med HPV ISH eller HPV PCR bør også udføres, men dette er ikke påkrævet for indskrivning.
• Patienter skal være mindst 18 år gamle. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige dosis- eller bivirkningsdata vedrørende anvendelsen af Cemiplimab i kombination med Fianlimab hos patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG præstationsstatus 0-1
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor).
• Leukocytter ≥3.000/mcL
• Absolut neutrofilantal ≥1.500/mcL
• Blodplader ≥100.000/mcL
• Hæmoglobin ≥ 9,0 gm/dL
• Total bilirubin inden for normale institutionsgrænser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutions øvre normale grænse
• Albumin > 2,9 gm/dL
• Kreatinin Kreatininclearance > 45 mL/min, normalt inden for 2 uger før behandlingsstart (Bemærk: den standard Cockcroft og Gault formel skal anvendes til at beregne CrCl for indskrivning eller dosering).
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion, skal HBV-viralmængden være umålelig under undertrykkende terapi, hvis indikeret.
• Patienter med en historie af hepatitis C-virus (HCV) infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, der i øjeblikket er under behandling, er de berettigede, hvis de har en umålelig HCV-viralmængde.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af undersøgelsesregimet, er berettigede til denne undersøgelse.
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til denne undersøgelse, skal patienter være klasse 2B eller bedre.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller urin-graviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IU/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før start af studiemedicin.

WOCBP defineres som kvinder, der er fertile efter menarche indtil de bliver postmenopausale, medmindre de er permanent sterile. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi.

En postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt FSH-niveau i det postmenopausale område kan anvendes til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke anvender hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. Men i fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig til at fastslå forekomsten af en postmenopausal tilstand. Ovenstående definitioner er i henhold til CTFG-vejledningen. Graviditetstest og prævention er ikke påkrævet for kvinder med dokumenteret hysterektomi eller tubal ligation.

• Kvinder må ikke amme.
• WOCBP skal acceptere at følge instruktioner for præventionsmetode(r) i behandlingsperioden med studiemedicin(er) plus 6 måneder efter afslutning af kemoradiation eller modtagelse af den sidste dosis cemiplimab eller fianlimab, alt efter hvad der sker senest. Graviditet, der opstår hos en kvindelig patient eller kvindelig partner af en mandlig patient under undersøgelsen, skal rapporteres til undersøgelsens forskere. Hvis en kvinde skulle blive gravid, mens hun tager studiemedicinen, skal behandlingen afbrydes, og graviditeten skal følges til udfald.
• WOCBP skal acceptere ikke at donere æg (ova, oocytter) til formål med assisteret reproduktion under hele forsøget og indtil 6 måneder efter sidste behandling.
• Mænd, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at følge instruktioner for præventionsmetode(r) i behandlingsperioden med studiemedicin(er) plus 6 måneder efter afslutning af den sidste dosis cemiplimab eller fianlimab, alt efter hvad der sker senest. Vasectomeret partner eller vasectomeret studiedeltager skal have modtaget medicinsk vurdering af den kirurgiske succes.
• Alle mænd skal acceptere ikke at donere sæd under forsøget og i 6 måneder efter modtagelse af den sidste terapidosis
• Patienter skal underskrive en undersøgelsesspecifik informeret samtykkeformular før studiestart. Patienter skal have evnen til at forstå og villigheden til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Eksklusionskriterier:

• Utvetydig påvisning af fjern metastatisk sygdom (M1-sygdom).
• Uidentificerbar primært lokalisation.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Tidligere kirurgisk terapi andet end incisions-/excisionsbiopsi eller organskånende procedurer såsom debulking af luftvejskompromitterende tumorer. Resterende målelig tumor er påkrævet for indskrivning som diskuteret ovenfor.
• Tidligere systemisk antikræftbehandling inden for de sidste 8 uger.
• Har haft en tidligere antikræftmonoklonal antistof (mAb) inden for 4 uger før studie dag 1 eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ Grad 1 eller på baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• Har en kendt yderligere malignitet, der er progressiv eller kræver aktiv behandling. Undtagelser inkluderer basalcellekarcinom i huden eller pladecellekarcinom i huden, der har gennemgået potentielt kurativ terapi, eller in situ livmoderhalskræft eller andre tumorer, der ikke sandsynligvis vil påvirke forventet levetid i de efterfølgende 3 år uden aktiv behandling. Patienter betragtes ikke som at have en "nuværende aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet terapi og er fri for sygdom i ≥ 3 år.
• Aktiv medicinsk sygdom(me), der vil nedsætte patientens tolerance over for terapi eller begrænse overlevelse. Dette inkluderer, men er ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, immundefekt, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, lungefunktionsnedsættelse, kardiomyopati, ustabil angina pectoris, hjerterytmeforstyrrelse eller psykisk sygdom/sociale situationer, der vil begrænse compliance. Patienter med klinisk stabile og/eller kronisk styrede medicinske sygdomme, der ikke er symptomatiske og/eller ikke forventes at påvirke behandling på protokollen, er stadig berettigede (tilstande skal gennemses af PI for at bekræfte berettigelse).
• Eksklusioner relateret til infektion eller immundefekt
• Historie eller nuværende tegn på signifikant (CTCAE grad ≥2) lokal eller systemisk infektion (f.eks. cellulitis, lungebetændelse, sepsis) krævende systemisk antibiotikabehandling inden for 2 uger før første dosis af forsøgsmedicin.
• Aktiv infektion, der kræver terapi.
• Igangværende eller nylig (inden for 2 år) tegn på en autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling med immundæmpende midler. Følgende er ikke-ekskluderende: vitiligo, barndomsastma, der er aftaget, resterende hypotyreose, der kun kræver hormonersættelse, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling. Erstatningsterapi f.eks. levothyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroid-doser for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv. betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Ukontrolleret infektion med HIV, HBV eller HCV infektion; eller diagnose af immundefekt, der er relateret til, eller resulterer i kronisk infektion.
• Patienter med kendt HIV, der har kontrolleret infektion (umålelig viralmængde og CD4-tal over 350 enten spontant eller på et stabilt antiviral regime), er tilladt. For patienter med kontrolleret HIV-infektion vil monitorering udføres efter lokale standarder.
• Patienter med kendt hepatitis B (HepBsAg+), der har kontrolleret infektion (serum hepatitis B virus DNA PCR, der er under detektionsgrænsen OG modtager anti-viral terapi for hepatitis B), er tilladt. Patienter med kontrollerede infektioner skal gennemgå periodisk monitorering af HBV DNA efter lokale standarder og skal forblive på anti-viral terapi i mindst 6 måneder ud over den sidste dosis af undersøgelsesstudiemedicin.
• Patienter, der er kendt hepatitis C-virus antistof positive (HCV Ab+), der har kontrolleret infektion (umålelig HCV RNA ved PCR enten spontant eller som reaktion på en succesfuld tidligere kursus af anti-HCV terapi), er tilladt.
• Patienter med HIV eller hepatitis skal gennemses af en kvalificeret specialist (f.eks. infektionsmedicinsk eller hepatolog), der styrer denne sygdom, før start og regelmæssigt gennem hele deres deltagelse i forsøget
• Diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidterapi ud over fysiologisk dosis eller enhver anden form for immundæmpende terapi inden for 7 dage før første dosis af forsøgsbehandling. Fysiologiske erstatningsdoser er tilladt op til og inklusive 10 mg prednison/dag eller ækvivalent. Inhalerede eller topikale steroider er tilladt, hvis de ikke er til behandling af en autoimmun lidelse.
• Kendt historie for aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis infektion).
• Kendt historie for, eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Eksklusioner relateret til hjertetilstande:
• Deltagere med en historie af myokarditis.
• TnT eller troponin I TnI > 2x institutions ULN ved baseline.
• Patienter med TnT eller TnI-niveauer mellem > 1 til 2x ULN er tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er ≤ 1x ULN. Hvis TnT eller TnI-niveauer er > 1 til 2x ULN inden for 24 timer, kan forsøgspersonen gennemgå en hjerteevaluering og overvejes til behandling af undersøgeren baseret på den medicinske vurdering i patientens bedste interesse
• Har en historie eller nuværende tegn på enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormalitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse at deltage, efter behandlende undersøgers mening.
• Har kendte psykiske eller stofmisbrugslidelser, der vil forstyrre samarbejdet med forsøgets krav.
• Historie for allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cemiplimab, fianlimab eller andre lægemidler anvendt i denne protokol.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af fianlimab (REGN3767) på reproduktive organer hos mænd og kvinder er ukendte. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn som følge af behandling af moderen med Cemiplimab med eller uden Fianlimab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med Cemiplimab med eller uden Fianlimab. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler anvendt i denne undersøgelse.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP)*, der ikke er villige til at praktisere højeffektiv prævention før initial dosis/start af første behandling, under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter sidste dosis. Højeffektive præventionsforanstaltninger inkluderer:
• Stabil anvendelse af kombineret (østrogen og progestin indeholdende) hormonprævention (oral, intravaginal, transdermal) eller progestogen-only hormonprævention (oral, injicerbar, implanterbar) associeret med hæmning af ægløsning startet 2 eller flere menstruationscyklusser før screening;
• Intrauterin spiral; intrauterint hormonfrigivende system.
• Bilateral tubal okklusion/ligation.
• Vasectomeret partner (forudsat at den mandlige vasectomerede partner er den eneste seksuelle partner af WOCBP-studiedeltageren og at den vasectomerede partner har fået medicinsk vurdering af den kirurgiske succes for proceduren); og/eller
• Seksuel afholdenhed†, ‡.

Graviditetstest og prævention er påkrævet for WOCBP.

Graviditetstest og prævention er ikke påkrævet for kvinder, der er postmenopausale eller permanent sterile.

*WOCBP defineres som kvinder, der er fertile efter menarche indtil de bliver postmenopausale, medmindre de er permanent sterile. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi.

En postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt FSH-niveau i det postmenopausale område kan anvendes til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke anvender hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. Men i fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig til at fastslå forekomsten af en postmenopausal tilstand. Ovenstående definitioner er i henhold til CTFG-vejledningen.

†Seksuel afholdenhed betragtes kun som en højeffektiv metode, hvis defineret som afholdenhed fra heteroseksuel samleje under hele den risikoperiode, der er forbundet med studiemedicinen. Pålideligheden af seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af det kliniske forsøg og forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil.

‡Periodisk afholdenhed (kalender, symptotermal, post-ovulationsmetoder), udtræk (coitus interruptus), kun spermiedræbende midler og LAM er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindekondom og mandekondom bør ikke anvendes sammen.

• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage af planlagt start af studieterapi.

Levende eller levende svækket vaccination med replikeringspotentiale. Hvis en patient har til hensigt at modtage en COVID-19-vaccine før start af studiemedicin, bør deltagelse i undersøgelsen udskydes mindst 1 uge efter enhver COVID-19-vaccination. Under behandlingsperioden anbefales det at udsætte COVID-19-vaccination, indtil patienter modtager og tolererer en stabil dosis af studiemedicin. En vaccinedosis bør ikke være mindre end 48 timer før eller efter studiemedicindosering.