Eine randomisierte Phase-II-Studie bei lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region

Einschlusskriterien:

• Neu diagnostiziertes, pathologisch nachgewiesenes, unbehandeltes, nicht reseziertes LA-HNSCC
• Stadium T3-T4 [N0-N3] oder jedes N2a-3 [T1-T4] Larynx, Hypopharynx, Mundhöhle oder p16(-) Oropharynx (AJCC 8. Auflage Staging)
• Stadium T4 oder N3 p16(+) Oropharynx (AJCC 8. Auflage Staging)
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster Durchmesser für nicht-nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥10 mm mit Spiral-CT, MRT oder Messschieber bei klinischer Untersuchung. RECIST 1.1 Kriterien
• Keine vorherige Strahlentherapie oder Chemotherapie für Kopf-Hals-Krebs.
• Keine vollständige chirurgische Resektion für Kopf-Hals-Krebs innerhalb von 8 Wochen nach Einschluss (obwohl Lymphknotenbiopsie einschließlich Exzision eines einzelnen Knotens mit verbleibender nodaler Erkrankung oder chirurgische Biopsie/Exzision des Tumors mit verbleibender messbarer Erkrankung akzeptabel ist.)
• Wenn ein primäres oropharyngeales Plattenepithelkarzinom diagnostiziert wird, muss der HPV-Status vor Einschluss durch Immunhistochemie für p16-Expression bewertet werden. Bestätigende HPV-Bewertung mit HPV-ISH oder HPV-PCR sollte ebenfalls abgeschlossen werden, ist jedoch für die Einschreibung nicht erforderlich.
• Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Verwendung von Cemiplimab in Kombination mit Fianlimab bei Patienten <18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Patienten müssen eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert.
• Leukozyten ≥3.000/mcL
• Absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/mcL
• Thrombozyten ≥100.000/mcL
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Gesamtbilirubin innerhalb normaler institutioneller Grenzen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle obere Normgrenze
• Albumin > 2,9 g/dL
• Kreatinin Kreatininclearance > 45 mL/min, normal innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn (Hinweis: Die Standard-Cockcroft-und-Gault-Formel muss zur Berechnung der CrCl für Einschluss oder Dosierung verwendet werden).
• Für Patienten mit Hinweisen auf chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast bei suppressiver Therapie, falls indiziert, nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Für Patienten mit HCV-Infektion, die derzeit behandelt werden, sind sie berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Patienten mit einer vorherigen oder gleichzeitigen Malignität, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes zu beeinträchtigen, sind für diese Studie berechtigt.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen von Herzerkrankungen oder Vorgeschichte von Behandlung mit kardiotoxischen Substanzen sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New York Heart Association Functional Classification haben. Um für diese Studie berechtigt zu sein, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des Studienmedikaments einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/L oder äquivalente Einheiten von HCG) haben.

WOCBP sind definiert als Frauen, die ab Menarche bis zum Eintritt in die Postmenopause fruchtbar sind, es sei denn, sie sind dauerhaft steril. Dauerhafte Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Ovarektomie.

Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen verwendet werden, die keine hormonelle Kontrazeption oder hormonelle Ersatztherapie anwenden. Ohne 12 Monate Amenorrhoe ist jedoch eine einzelne FSH-Messung unzureichend, um das Auftreten eines postmenopausalen Zustands zu bestimmen. Die obigen Definitionen entsprechen der CTFG-Leitlinie. Schwangerschaftstests und Kontrazeption sind für Frauen mit dokumentierter Hysterektomie oder Tubenligatur nicht erforderlich.

• Frauen dürfen nicht stillen.
• WOCBP müssen zustimmen, Anweisungen für Methode(n) der Kontrazeption für die Dauer der Behandlung mit Studienmedikament(en) plus 6 Monate nach Abschluss der Chemostrahlentherapie oder Erhalt der letzten Dosis Cemiplimab oder Fianlimab, je nachdem, was später eintritt, zu befolgen. Schwangerschaften, die bei einer weiblichen Patientin oder der weiblichen Partnerin eines männlichen Patienten während der Studie auftreten, müssen den Studienuntersuchern gemeldet werden. Wenn eine Frau während der Einnahme der Studienmedikamente schwanger werden sollte, sollte die Behandlung abgebrochen und die Schwangerschaft bis zum Ausgang verfolgt werden.
• WOCBP müssen zustimmen, während der gesamten Studie und bis 6 Monate nach der letzten Behandlung keine Eizellen (Ova, Oozyten) für Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
• Männer, die sexuell aktiv mit Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen zustimmen, Anweisungen für Methode(n) der Kontrazeption für die Dauer der Behandlung mit Studienmedikament(en) plus 6 Monate nach der letzten Dosis Cemiplimab oder Fianlimab, je nachdem, was später eintritt, zu befolgen. Ein vasektomierter Partner oder vasektomierter Studien teilnehmer muss eine medizinische Bewertung des chirurgischen Erfolgs erhalten haben.
• Alle Männer müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Therapiedosis kein Sperma zu spenden
• Patienten müssen vor Studieneintritt eine studienspezifische Einwilligungserklärung unterzeichnen. Patienten sollten die Fähigkeit haben, zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Eindeutiger Nachweis von Fernmetastasen (M1-Erkrankung).
• Nicht identifizierbarer Primärtumor.
• Patienten, die andere experimentelle Wirkstoffe erhalten.
• Vorherige chirurgische Therapie außer Inzisions-/Exzisionsbiopsie oder organschonenden Verfahren wie Debülking von luftwegskompromittierenden Tumoren. Wie oben diskutiert, ist für die Einschreibung ein verbleibender messbarer Tumor erforderlich.
• Vorherige systemische Antikrebsbehandlung innerhalb der letzten 8 Wochen.
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen vorherigen Antikrebs-monoklonalen Antikörper (mAb) erhalten oder hat sich nicht erholt (d.h. ≤ Grad 1 oder auf Baseline) von Nebenwirkungen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Hat ein bekanntes zusätzliches Malignom, das fortschreitet oder aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen umfassen Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das potenziell kurative Therapie erhalten hat, oder in-situ-Zervixkarzinom oder Tumore, die die Lebenserwartung in den nächsten 3 Jahren ohne aktive Behandlung wahrscheinlich nicht beeinflussen. Patienten gelten nicht als "derzeit aktive" Malignität, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und ≥ 3 Jahre krankheitsfrei sind.
• Aktive medizinische Erkrankung(en), die die Therapietoleranz des Patienten beeinträchtigen oder das Überleben einschränken würden. Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf laufende oder aktive Infektion, Immundefizienz, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Lungenfunktionsstörung, Kardiomyopathie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden. Patienten mit klinisch stabilen und/oder chronisch gemanagten medizinischen Erkrankungen, die nicht symptomatisch sind und/oder nicht erwartet werden, die Behandlung gemäß Protokoll zu beeinflussen, sind weiterhin berechtigt (Bedingungen sind vom PI zu überprüfen, um die Berechtigung zu bestätigen).
• Ausschlüsse im Zusammenhang mit Infektion oder Immundefizienz
• Vorgeschichte oder aktueller Hinweis auf signifikante (CTCAE Grad ≥2) lokale oder systemische Infektion (z.B. Zellulitis, Pneumonie, Sepsis), die systemische Antibiotikabehandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Prüfmedikation erforderte.
• Aktive Infektion, die Therapie erfordert.
• Laufende oder kürzliche (innerhalb von 2 Jahren) Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung, die systemische Behandlung mit immunsuppressiven Mitteln erforderte. Folgendes ist nicht ausschließend: Vitiligo, in der Kindheit aufgelöstes Asthma, residuale Hypothyreose, die nur Hormonersatz erfordert, Psoriasis ohne systemische Behandlung. Ersatztherapie z.B. Levothyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroiddosen für Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw. gelten nicht als Form der systemischen Behandlung.
• Unkontrollierte Infektion mit HIV, HBV oder HCV; oder Diagnose einer Immundefizienz, die mit chronischer Infektion zusammenhängt oder dazu führt.
• Patienten mit bekanntem HIV, die kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare Viruslast und CD4-Zahl über 350 entweder spontan oder unter stabiler antiviraler Therapie), sind erlaubt. Für Patienten mit kontrollierter HIV-Infektion wird das Monitoring gemäß lokalen Standards durchgeführt.
• Patienten mit bekannter Hepatitis B (HepBsAg+), die kontrollierte Infektion haben (Serum-Hepatitis-B-Virus-DNA-PCR unter der Nachweisgrenze UND erhalten antivirale Therapie für Hepatitis B), sind erlaubt. Patienten mit kontrollierten Infektionen müssen regelmäßiges Monitoring der HBV-DNA gemäß lokalen Standards durchführen und müssen mindestens 6 Monate über die letzte Dosis des Prüfmedikaments hinaus antivirale Therapie fortsetzen.
• Patienten, die bekannt Hepatitis-C-Virus-Antikörper positiv (HCV Ab+) sind und kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR entweder spontan oder als Reaktion auf erfolgreiche vorherige Anti-HCV-Therapie), sind erlaubt.
• Patienten mit HIV oder Hepatitis müssen vor Beginn und regelmäßig während ihrer Teilnahme an der Studie von einem qualifizierten Spezialisten (z.B. Infektionskrankheiten oder Hepatologen) überprüft werden, der diese Erkrankung behandelt
• Diagnose einer Immundefizienz oder erhält systemische Steroidtherapie über physiologische Dosis hinaus oder irgendeine andere Form immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Prüfbehandlung. Physiologische Ersatzdosen sind bis einschließlich 10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent erlaubt. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, wenn sie nicht zur Behandlung einer Autoimmunerkrankung sind.
• Bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus-Tuberkulose-Infektion).
• Bekannte Vorgeschichte von oder irgendein Hinweis auf aktive, nicht-infektiöse Pneumonitis.
• Ausschlüsse im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Bedingungen:
• Teilnehmer mit Vorgeschichte von Myokarditis.
• TnT oder Troponin I TnI > 2x institutionelle ULN bei Baseline.
• Patienten mit TnT- oder TnI-Spiegeln zwischen > 1 bis 2x ULN sind erlaubt, wenn Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden ≤ 1x ULN sind. Wenn TnT- oder TnI-Spiegel innerhalb von 24 Stunden > 1 bis 2x ULN sind, kann der Proband eine kardiale Evaluation durchführen und vom Untersucher basierend auf medizinischem Urteil im besten Interesse des Patienten für die Behandlung in Betracht gezogen werden
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuellen Hinweis auf irgendeinen Zustand, Therapie oder Laboranomalie, der/die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden ist, an der Studie teilzunehmen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cemiplimab, Finalimab oder anderen in diesem Protokoll verwendeten Medikamenten zugeschrieben werden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, weil die Auswirkungen von Fianlimab (REGN3767) auf Fortpflanzungsorgane bei Männern und Frauen unbekannt sind. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen aufgrund der Behandlung der Mutter mit Cemiplimab mit oder ohne Fianlimab besteht, sollte das Stillen eingestellt werden, wenn die Mutter mit Cemiplimab mit oder ohne Fianlimab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)*, die nicht bereit sind, hochwirksame Kontrazeption vor der ersten Dosis/Behandlungsbeginn, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis zu praktizieren. Hochwirksame Verhütungsmaßnahmen umfassen:
• Stabile Anwendung kombinierter (Östrogen- und Gestagen-haltiger) hormoneller Kontrazeption (oral, intravaginal, transdermal) oder rein Gestagen-haltiger hormoneller Kontrazeption (oral, injizierbar, implantierbar) verbunden mit Hemmung des Eisprungs, initiiert 2 oder mehr Menstruationszyklen vor Screening;
• Intrauterinpessar; intrauterines hormonfreisetzendes System.
• Bilaterale Tubenokklusion/-ligatur.
• Vasektomierter Partner (vorausgesetzt, der männliche vasektomierte Partner ist der einzige Sexualpartner der WOCBP-Studienteilnehmerin und der vasektomierte Partner hat eine medizinische Bewertung des chirurgischen Erfolgs für den Eingriff erhalten); und/oder
• Sexuelle Enthaltsamkeit†, ‡.

Schwangerschaftstests und Kontrazeption sind für WOCBP erforderlich.

Schwangerschaftstests und Kontrazeption sind für Frauen, die postmenopausal oder dauerhaft steril sind, nicht erforderlich.

*WOCBP sind definiert als Frauen, die ab Menarche bis zum Eintritt in die Postmenopause fruchtbar sind, es sei denn, sie sind dauerhaft steril. Dauerhafte Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Ovarektomie.

Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen verwendet werden, die keine hormonelle Kontrazeption oder hormonelle Ersatztherapie anwenden. Ohne 12 Monate Amenorrhoe ist jedoch eine einzelne FSH-Messung unzureichend, um das Auftreten eines postmenopausalen Zustands zu bestimmen. Die obigen Definitionen entsprechen der CTFG-Leitlinie.

†Sexuelle Enthaltsamkeit gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während der gesamten Risikodauer im Zusammenhang mit den Studienmedikamenten definiert ist. Die Zuverlässigkeit sexueller Enthaltsamkeit muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden bewertet werden.

‡Periodische Enthaltsamkeit (Kalender-, symptothermale, postovulatorische Methoden), Coitus interruptus, nur Spermizide und LAM sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauenkondom und Männerkondom sollten nicht zusammen verwendet werden.

• Hat innerhalb von 30 Tagen vor geplantem Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.

Lebend- oder Lebend-attenuierte Impfung mit Replikationspotenzial. Wenn ein Patient vor Beginn des Studienmedikaments einen COVID-19-Impfstoff erhalten möchte, sollte die Teilnahme an der Studie mindestens 1 Woche nach jeder COVID-19-Impfung verzögert werden. Während der Behandlungsperiode wird empfohlen, die COVID-19-Impfung zu verzögern, bis Patienten eine stabile Dosis des Studienmedikaments erhalten und tolerieren. Eine Impfdosis sollte nicht weniger als 48 Stunden vor oder nach der Studienmedikamentendosierung erfolgen.