Randomizált II. fázisú klinikai vizsgálat a fej és nyak területén előforduló, helyileg előrehaladott szkvamóz sejtes karcinómára

Bevonási kritériumok:

• Újonnan diagnosztizált, patológiailag igazolt, kezelésben még nem részesült, nem reszekált LA-HNSCC
• T3-T4 stádiumú [N0-N3] vagy bármely N2a-3 [T1-T4] gége, hipofarings, szájüreg vagy p16(-) orofarings (AJCC 8. kiadás szerinti stádiumozás)
• T4 vagy N3 stádiumú p16(+) orofarings (AJCC 8. kiadás szerinti stádiumozás)
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet úgy definiálunk, hogy legalább egy lézió, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem nyirokcsomós léziók esetében a leghosszabb átmérőt, a nyirokcsomós léziók esetében a rövid tengelyt kell rögzíteni) ≥20 mm hagyományos technikákkal vagy ≥10 mm spirális CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy klinikai vizsgálattal kaliparral. RECIST 1.1 kritériumok
• Nincs előző besugárzás vagy kemoterápia a fej-nyak daganatra.
• Nincs teljes sebészi reszekció fej-nyak daganatra a regisztrációtól számított 8 héten belül (bár a nyirokcsomó-biopszia, beleértve az egyes nyirokcsomók eltávolítását maradék nyirokcsomó-betegség jelenlétében, vagy a daganat sebészi biopsziája/eltávolítása maradék mérhető betegséggel elfogadható.)
• Ha primer orofaryngeális squamous sejtes karcinómát diagnosztizálnak, a HPV státuszt a p16 expresszió immunhisztokémiai vizsgálatával kell felmérni a regisztráció előtt. A megerősítő HPV-értékelés HPV ISH vagy HPV PCR módszerrel szintén el kell végezni, azonban ez nem kötelező a regisztrációhoz.
• A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy mellékhatási adatok a Cemiplimab és a Fianlimab kombinációjának használatáról 18 év alatti betegeknél, a gyermekek ki vannak zárva ebből a vizsgálatból.
• ECOG teljesítményállapot 0-1
• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelő-funkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint.
• Leukociták ≥3,000/mcL
• Abszolút neutrofil szám ≥1,500/mcL
• Trombociták ≥100,000/mcL
• Hemoglobin ≥9.0 gm/dL
• Teljes bilirubin az intézményi normál határokon belül
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × intézményi felső normál határ
• Albumin > 2.9 gm/dL
• Kreatinin Kreatinin clearance > 45 mL/perc, normál a kezelés megkezdése előtti 2 héten belül (Megjegyzés: a standard Cockcroft és Gault képletet kell használni a CrCl kiszámításához a regisztrációhoz vagy adagoláshoz).
• A krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés bizonyítékával rendelkező betegek esetében a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív terápián, ha indikált.
• A hepatitis C vírus (HCV) fertőzés előzményével rendelkező betegeknek kezelve és gyógyítva kellett lenniük. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzött betegek jogosultak, ha észlelhetetlen HCV vírusterhelésük van.
• A korábbi vagy egyidejű malignitással rendelkező betegek, akiknek természetes lefolyása vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálati protokoll biztonsági vagy hatékonysági értékelését, jogosultak erre a vizsgálatra.
• A szívbetegség ismert előzményével vagy jelenlegi tüneteivel rendelkező betegek, vagy a kardiotoxikus szerek kezelésének előzményével rendelkező betegek esetében klinikai kockázati értékelést kell végezni a szívfunkcióról a New York-i Szív Egyesület funkcionális osztályozása szerint. A vizsgálatra való jogosultsághoz a betegeknek 2B osztályúnak vagy jobbnak kell lenniük.
• A gyermekvállalásra képes nőknek (WOCBP) negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet (minimum érzékenység 25 IU/L vagy HCG ekvivalens egység) kell végezniük a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 24 órán belül.

A WOCBP olyan nőket jelent, akik termékenyek a menarche után, amíg postmenopausálisak nem lesznek, kivéve ha állandóan sterilizáltak. Az állandó sterilizációs módszerek közé tartozik a hiszterectomia, a kétoldali szalpingectomia és a kétoldali ovariectomia.

A postmenopausális állapotot úgy definiáljuk, hogy 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül. A postmenopausális tartományban magas FSH szint használható a postmenopausális állapot megerősítésére a hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát nem alkalmazó nők esetében. Azonban 12 hónapos amenorrhoea hiányában egyetlen FSH mérés nem elegendő a postmenopausális állapot bekövetkeztének meghatározásához. A fenti definíciók a CTFG irányelvei szerintiek. Terhességi tesztelés és fogamzásgátlás nem szükséges a dokumentált hiszterectomián vagy tubális ligatúrán átesett nők esetében.

• A nőknek nem szabad szoptatniuk.
• A WOCBP-nek egyet kell értenie a fogamzásgátlási módszer(ek) utasításainak betartásával a vizsgálati gyógyszer(ek) kezelési időtartama alatt plusz 6 hónappal a kemoradiáció befejezése vagy a cemiplimab vagy fianlimab utolsó adagjának beadása után, attól függően, hogy melyik következik be később. A vizsgálat során bekövetkező terhességet női betegben vagy férfi beteg női partnere esetében be kell jelenteni a vizsgálat vizsgálóinak. Ha egy nő terhes lenne a vizsgálati gyógyszerek szedése közben, a kezelést le kell állítani, és a terhességet követni kell annak kimeneteléig.
• A WOCBP-nek egyet kell értenie, hogy nem adományoz petéket (ova, oocyták) a segített reprodukció céljaira a teljes vizsgálat alatt és az utolsó kezelés után 6 hónapig.
• A gyermekvállalásra képes nőkkel szexuálisan aktív férfiaknak egyet kell értenie a fogamzásgátlási módszer(ek) utasításainak betartásával a vizsgálati gyógyszer(ek) kezelési időtartama alatt plusz 6 hónappal a cemiplimab vagy fianlimab utolsó adagjának befejezése után, attól függően, hogy melyik következik be később. A vazectomizált partnernek vagy vazectomizált vizsgálati résztvevőnek orvosi értékelést kell kapnia a műtét sikeréről.
• Az összes férfinak egyet kell értenie, hogy nem adományoz spermát a vizsgálat alatt és 6 hónappal az utolsó terápiás adag beadása után
• A betegeknek alá kell írniuk egy vizsgálatspecifikus tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot a vizsgálatba való belépés előtt. A betegeknek képesnek kell lenniük megérteni és hajlandónak kell lenniük aláírni egy írásos tájékoztatott beleegyezési dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Távoli áttétes betegség (M1 betegség) egyértelmű kimutatása.
• Nem azonosítható primer hely.
• A betegek, akik bármilyen más vizsgálati szerhez jutnak.
• Korábbi sebészi terápia, kivéve incisionalis/excisionalis biopszia vagy szervmegtartó eljárások, mint például légúti elzáródást okozó daganatok debulkingja. A regisztrációhoz maradék mérhető daganat szükséges, ahogyan fentebb tárgyalva.
• Korábbi szisztémás rákellenes kezelés az elmúlt 8 héten belül.
• Korábbi rákellenes monoklonális antitestet (mAb) kapott a vizsgálat 1. napja előtt 4 héten belül, vagy aki nem épült fel (azaz ≤1-es fokozatú vagy alapvonalon) a 4 héttel korábban beadott szerek miatti mellékhatásokból.
• Ismert további malignitással rendelkezik, amely progresszál vagy aktív kezelést igényel. Kivételek közé tartozik a bőr bazális sejtes karcinómája vagy a bőr squamous sejtes karcinómája, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át, vagy in situ méhnyakrák, vagy bármely olyan daganat, amely valószínűleg nem befolyásolja a várható élettartamot a következő 3 évben aktív kezelés nélkül. A betegeket nem tekintik "jelenleg aktív" malignitással rendelkezőnek, ha befejezték a terápiát és betegségmentesek ≥3 éve.
• Aktív orvosi betegség(ek), amelyek csökkentenék a beteg terápiátűrését vagy korlátoznák a túlélést. Ez magában foglalja, de nem korlátozódik a folyamatos vagy aktív fertőzésre, immunhiányra, tüneti kongesztív szívelégtelenségre, tüdőfunkciózavarra, kardiomyopathiára, instabil angina pectorisra, szívritmuszavarokra, vagy pszichiátriai betegségre/szociális helyzetekre, amelyek korlátoznák a betartást. A klinikailag stabil és/vagy krónikusan kezelt orvosi betegségekkel rendelkező betegek, akik nem tünetmentesek és/vagy nem várható, hogy befolyásolják a protokoll szerinti kezelést, továbbra is jogosultak (a feltételeket a PI-nek kell felülvizsgálni a jogosultság megerősítéséhez).
• Kizárások a fertőzéssel vagy immunhiánnyal kapcsolatban
• Jelentős (CTCAE fokozat ≥2) lokális vagy szisztémás fertőzés (pl. cellulitis, tüdőgyulladás, szeptikémia) előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka, amely szisztémás antibiotikum-kezelést igényelt a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 2 héten belül.
• Aktív fertőzés, amely terápiát igényel.
• Folyamatos vagy közelmúltbeli (2 éven belül) bizonyíték autoimmun betegségre, amely szisztémás kezelést igényelt immunszuppresszív szerekkel. A következőek nem kizáró okok: vitiligo, feloldódott gyermekkori asztma, maradék hypothyreosis, amely csak hormonpótlást igényel, szisztémás kezelést nem igénylő psoriasis. A pótló terápia, pl. levothyroxine, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid adagok mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb. nem tekinthetők szisztémás kezelés formájának.
• Nem kontrollált HIV, HBV vagy HCV fertőzés; vagy immunhiány diagnózisa, amely kapcsolódik vagy krónikus fertőzéshez vezet.
• A HIV-fertőzést ismerő betegek, akiknek kontrollált fertőzésük van (észlelhetetlen vírusterhelés és CD4 szám 350 felett spontán vagy stabil antivirális rezsim mellett) megengedettek. A kontrollált HIV-fertőzéssel rendelkező betegek esetében a monitorozást helyi szabványok szerint végezzük.
• A hepatitis B-t (HepBsAg+) ismerő betegek, akiknek kontrollált fertőzésük van (szérum hepatitis B vírus DNS PCR, amely a detektálási határ alatt van ÉS hepatitis B antivirális terápiát kapnak) megengedettek. A kontrollált fertőzéssel rendelkező betegeknek időszakos HBV DNS monitorozást kell végezniük helyi szabványok szerint, és antivirális terápián kell maradniuk legalább 6 hónapig a vizsgálati vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.
• A hepatitis C vírus antitest pozitív (HCV Ab+) ismerő betegek, akiknek kontrollált fertőzésük van (észlelhetetlen HCV RNS PCR által spontán vagy egy sikeres korábbi anti-HCV terápia során) megengedettek.
• Az HIV- vagy hepatitis-fertőzött betegeket egy erre a betegségre szakosodott szakembernek (pl. fertőző betegségek vagy hepatológus) kell felülvizsgálnia a kezelés megkezdése előtt és rendszeresen a vizsgálatban való részvételük időtartama alatt
• Immunhiány diagnózisa vagy szisztémás szteroid terápiát kap fiziológiás adagot meghaladóan vagy bármilyen más immunszuppresszív terápiát a vizsgálati kezelés első adagjától számított 7 napon belül. Fiziológiás pótló adagok megengedettek legfeljebb 10 mg prednizolon/napig vagy ekvivalensig. Belélegzett vagy topikális szteroidok megengedettek, ha nem autoimmun betegség kezelésére szolgálnak.
• Aktív tuberkulózis (Bacillus Tuberculosis fertőzés) ismert előzménye.
• Aktív, nem fertőző eredetű tüdőgyulladás ismert előzménye vagy bármilyen bizonyítéka.
• Kizárások a szívállapotokkal kapcsolatban:
• Résztvevők myocarditis előzményével.
• TnT vagy troponin I TnI > 2x intézményi ULN az alapvonalon.
• A TnT vagy TnI szintjei > 1 és 2x ULN között lévő betegek megengedettek, ha az ismételt szintek 24 órán belül ≤1x ULN. Ha a TnT vagy TnI szintek > 1 és 2x ULN között vannak 24 órán belül, a résztvevő szívértékelésen mehet keresztül, és a vizsgáló kezelésre fontolhatja meg az orvosi ítélet alapján a beteg legjobb érdekében
• Bármely olyan állapot, terápia vagy laboratóriumi abnormitás előzményével vagy jelenlegi bizonyítékával rendelkezik, amely összezavarhatja a vizsgálat eredményeit, zavarhatja a résztvevő teljes időtartamú részvételét a vizsgálatban, vagy nem a résztvevő legjobb érdekében való részvétel, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy szerfogyasztási zavarokkal rendelkezik, amelyek zavarnák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Allergiás reakciók előzménye a cemiplimabhoz, finalimabhoz vagy ebben a protokollban használt bármely más gyógyszerhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekre tulajdonítható.
• A terhes nők ki vannak zárva ebből a vizsgálatból, mert a fianlimab (REGN3767) hatása a férfiak és nők reprodukciós szerveire ismeretlen. Mivel ismeretlen, de potenciális kockázat van a szoptató csecsemőkben a Cemiplimabbal, Fianlimabbal vagy anélküli anya kezelése miatti mellékhatásokra, a szoptatást le kell állítani, ha az anyát Cemiplimabbal, Fianlimabbal vagy anélkül kezelik. Ezek a potenciális kockázatok vonatkozhatnak a vizsgálatban használt egyéb szerekre is.
• A gyermekvállalásra képes nők (WOCBP)*, akik nem hajlandóak kiemelten hatékony fogamzásgátlást gyakorolni az első kezelés kezdő adagja/kezdete előtt, a vizsgálat alatt és az utolsó adag után legalább 6 hónapig. A kiemelten hatékony fogamzásgátlási intézkedések közé tartoznak:
• Kombinált (ösztrogént és progesztogént tartalmazó) hormonális fogamzásgátlás (orális, intravaginális, transzdermális) vagy csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás (orális, injekciós, implantálható) stabil használata az ovuláció gátlásával, amely a szűrés előtt 2 vagy több menstruációs ciklussal kezdődött;
• Intrauterin eszköz; intrauterin hormont kibocsátó rendszer.
• Kétoldali tubális oklúzió/ligatúra.
• Vazectomizált partner (feltéve, hogy a férfi vazectomizált partner a WOCBP vizsgálati résztvevő egyetlen szexuális partnere, és a vazectomizált partner orvosi értékelést kapott a műtét sikeréről); és/vagy
• Szexuális absztinencia†, ‡.

Terhességi tesztelés és fogamzásgátlás szükséges a WOCBP számára.

Terhességi tesztelés és fogamzásgátlás nem szükséges a postmenopausális vagy állandóan sterilizált nők számára.

*A WOCBP olyan nőket jelent, akik termékenyek a menarche után, amíg postmenopausálisak nem lesznek, kivéve ha állandóan sterilizáltak. Az állandó sterilizációs módszerek közé tartozik a hiszterectomia, a kétoldali szalpingectomia és a kétoldali ovariectomia.

A postmenopausális állapotot úgy definiáljuk, hogy 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül. A postmenopausális tartományban magas FSH szint használható a postmenopausális állapot megerősítésére a hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát nem alkalmazó nők esetében. Azonban 12 hónapos amenorrhoea hiányában egyetlen FSH mérés nem elegendő a postmenopausális állapot bekövetkeztének meghatározásához. A fenti definíciók a CTFG irányelvei szerintiek.

†A szexuális absztinencia csak akkor tekinthető kiemelten hatékony módszernek, ha a vizsgálati gyógyszerekhez kapcsolódó kockázati időszak alatt a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodást jelenti. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartamához és a résztvevő preferált és szokásos életmódjához kell viszonyítani.

‡A periodikus absztinencia (naptári, szimptotermális, ovuláció utáni módszerek), visszahúzás (coitus interruptus), csak spermicidek és LAM nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszer ne használják együtt.

• Élő vakcinát kapott a tervezett vizsgálati terápia kezdete előtt 30 napon belül.

Élő vagy élő, attenuált, replikációs potenciállal rendelkező vakcináció. Ha egy beteg COVID-19 vakcinát kíván kapni a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, a vizsgálatban való részvételt legalább 1 héttel kell késleltetni bármely COVID-19 vakcináció után. A kezelési időszak alatt ajánlott késleltetni a COVID-19 vakcinációt, amíg a betegek stabil adagú vizsgálati gyógyszert kapnak és tolerálják. Egy vakcina adag nem lehet kevesebb, mint 48 órával a vizsgálati gyógyszer adagolása előtt vagy után.