두경부 국소 진행성 편평세포암에 대한 무작위 2상 임상시험

포함 기준:

• 새로 진단된, 병리학적으로 확인된, 치료 경험이 없는 미절제 국소 진행성 두경부 편평세포암
• 후두, 하인두, 구강 또는 p16(-) 구인두의 병기 T3-T4 [N0-N3] 또는 모든 N2a-3 [T1-T4] (AJCC 8판 병기 분류)
• p16(+) 구인두의 병기 T4 또는 N3 (AJCC 8판 병기 분류)
• 환자는 측정 가능한 질환이 있어야 하며, 이는 최소한 한 개의 병변이 최소한 한 차원에서 정확하게 측정 가능해야 함(비림프절 병변의 경우 최장 직경, 림프절 병변의 경우 단축 직경 기록)하여 기존 기술로 ≥20 mm 또는 나선 CT 스캔, MRI 또는 임상 검진 시 캘리퍼스로 ≥10 mm.
  RECIST 1.1 기준
• 두경부암에 대한 이전 방사선 치료 또는 화학요법 없음.
• 등록 8주 이내에 두경부암에 대한 완전한 외과적 절제술 없음 (잔여 림프절 질환이 있는 개별 림프절 절제를 포함한 림프절 생검 또는 잔여 측정 가능한 질환이 있는 종양의 외과적 생검/절제는 허용됨.)
• 원발성 구인두 편평세포암이 진단된 경우, 등록 전 p16 발현에 대한 면역조직화학 검사로 HPV 상태를 평가해야 함.
  확인적 HPV 평가는 HPV ISH 또는 HPV PCR로도 완료되어야 하나, 등록에는 필수는 아님.
• 환자는 최소 18세 이상이어야 함.
  18세 미만 환자에서 Cemiplimab과 Fianlimab 병용 사용에 대한 용량 또는 부작용 데이터가 현재 없으므로, 소아는 본 연구에서 제외됨.
• ECOG 수행 상태 0-1
• 환자는 아래 정의된 대로 적절한 장기 및 골수 기능을 가져야 함).
• 백혈구 ≥3,000/mcL
• 절대 호중구 수 ≥1,500/mcL
• 혈소판 ≥100,000/mcL
• 혈색소 ≥ 9.0 gm/dL
• 총 빌리루빈이 기관 정상 범위 내
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 기관 상한 정상치
• 알부민 > 2.9 gm/dL
• 크레아티닌 크레아티닌 청소율 > 45 mL/min, 치료 시작 2주 전까지 정상 (참고: 등록 또는 용량 계산을 위해 CrCl을 계산하려면 표준 Cockcroft 및 Gault 공식을 사용해야 함).
• 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 증거가 있는 환자의 경우, 적응증이 있다면 억제 치료 시 HBV 바이러스 부하가 검출되지 않아야 함.
• C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 환자는 치료를 받고 완치되었어야 함.
  현재 치료 중인 HCV 감염 환자의 경우, 검출되지 않는 HCV 바이러스 부하가 있으면 적격함.
• 자연 경과 또는 치료가 연구 요법의 안전성 또는 효능 평가에 방해될 가능성이 없는 이전 또는 동시 악성 종양을 가진 환자는 본 시험에 적격함.
• 심장 질환의 알려진 병력 또는 현재 증상, 또는 심장독성 약제 치료 병력이 있는 환자는 뉴욕 심장 협회 기능 분류를 사용하여 심장 기능에 대한 임상 위험 평가를 받아야 함.
  본 시험에 적격하려면 환자는 2B급 이상이어야 함.
• 가임기 여성(WOCBP)은 연구 약물 시작 24시간 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 감도 25 IU/L 또는 HCG의 동등 단위)를 받아야 함.

WOCBP는 초경 이후 폐경이 될 때까지 가임력이 있는 여성으로 정의되며, 영구적 불임이 아닌 경우임.
영구적 불임 방법에는 자궁적출술, 양측 난관절제술, 양측 난소절제술이 포함됨.

폐경 상태는 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의됨.
폐경 범위의 높은 FSH 수치는 호르몬 피임 또는 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 여성에서 폐경 상태를 확인하는 데 사용될 수 있음.
그러나 12개월의 무월경이 없는 경우, 단일 FSH 측정은 폐경 상태 발생을 결정하기에 불충분함.
위 정의는 CTFG 지침에 따름.
문서화된 자궁적출술 또는 난관결찰술을 받은 여성의 경우 임신 검사 및 피임이 필요하지 않음.

• 여성은 수유 중이 아니어야 함.
• WOCBP는 연구 약물 치료 기간 동안 및 화학방사선 치료 완료 후 또는 cemiplimab 또는 fianlimab 최종 투여 후(어느 것이 더 늦게 발생하든) 6개월 동안 피임 방법에 대한 지침을 따라야 함에 동의해야 함.
  연구 중 여성 환자 또는 남성 환자의 여성 파트너에게 임신이 발생한 경우 연구 연구자에게 보고해야 함.
  여성이 연구 약물 복용 중 임신하게 되면 치료를 중단하고 결과까지 임신을 추적해야 함.
• WOCBP는 전체 시험 기간 및 최종 치료 후 6개월까지 보조 생식을 목적으로 난자(난자, 난모세포)를 기증하지 않기로 동의해야 함.
• 가임기 여성과 성관계를 하는 남성은 연구 약물 치료 기간 동안 및 cemiplimab 또는 fianlimab 최종 투여 후(어느 것이 더 늦게 발생하든) 6개월 동안 피임 방법에 대한 지침을 따라야 함에 동의해야 함.
  정관수술을 받은 파트너 또는 정관수술을 받은 연구 참가자는 수술 성공에 대한 의학적 평가를 받았어야 함.
• 모든 남성은 시험 기간 및 최종 치료 용량 투여 후 6개월 동안 정자를 기증하지 않기로 동의해야 함
• 환자는 연구 시작 전 연구별 동의서에 서명해야 함.
  환자는 서면 동의서를 이해하고 서명할 수 있는 능력을 가져야 함

제외 기준:

• 원격 전이성 질환(M1 질환)의 명확한 증거.
• 확인되지 않은 원발 부위.
• 다른 연구 약물을 투여받고 있는 환자.
• 절개/절제 생검 또는 기관 협착 종양의 감량술과 같은 장기 보존 절차 이외의 이전 외과적 치료.
  위에서 논의된 대로 등록에는 잔여 측정 가능한 종양이 필요함.
• 지난 8주 이내의 이전 전신 항암 치료.
• 연구 1일차 4주 이내에 이전 항암 단일클론항체(mAb)를 투여받았거나 4주 이상 전 투여된 약제로 인한 부작용에서 회복되지 않은(즉, ≤ 등급 1 또는 기준선) 환자.
• 진행 중이거나 활성 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있음.
  예외에는 잠재적 치유 요법을 받은 피부 기저세포암 또는 피부 편평세포암 또는 자궁경부 상피내암 또는 활성 치료 없이 향후 3년 내 기대 수명에 영향을 미칠 가능성이 없는 모든 종양이 포함됨.
  환자는 치료를 완료하고 ≥3년 동안 질환이 없는 경우 "현재 활동성" 악성 종양이 있는 것으로 간주되지 않음.
• 환자의 치료 내성 또는 생존을 저해할 수 있는 활성 의학적 질환.
  이는 지속적이거나 활성인 감염, 면역결핍, 증상성 울혈성 심부전, 폐 기능 장애, 심근병증, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 순응도를 제한할 정신 질환/사회적 상황을 포함하나 이에 국한되지 않음.
  임상적으로 안정적이고/또는 만성적으로 관리되는 증상이 없고/또는 연구 프로토콜상 치료에 영향을 미치지 않을 것으로 예상되는 의학적 질환을 가진 환자도 여전히 적격함(적격성 확인을 위해 PI가 검토할 조건).
• 감염 또는 면역결핍 관련 제외
• 시험 약물 첫 투여 2주 이내에 전신 항생제 치료가 필요한 중대한(CTCAE 등급 ≥2) 국소 또는 전신 감염(예: 봉와직염, 폐렴, 패혈증)의 병력 또는 현재 증거.
• 치료가 필요한 활성 감염.
• 면역억제제로 전신 치료가 필요한 자가면역 질환의 지속적이거나 최근(2년 이내) 증거.
  다음은 제외되지 않음: 백반증, 해결된 소아 천식, 호르몬 대체만 필요한 잔여 갑상선기능저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선.
  대체 요법(예: 레보티록신, 인슐린, 또는 부신 또는 뇌하수체 기능부전에 대한 생리적 코르티코스테로이드 용량 등)은 전신 치료 형태로 간주되지 않음.
• HIV, HBV 또는 HCV 감염이 통제되지 않음; 또는 만성 감염과 관련되거나 이를 초래하는 면역결핍 진단.
• 통제된 HIV 감염(검출되지 않는 바이러스 부하 및 CD4 수가 350 이상, 자발적이거나 안정적인 항바이러스 요법 시)이 있는 알려진 HIV 환자는 허용됨.
  통제된 HIV 감염 환자의 경우 모니터링은 현지 기준에 따라 수행됨.
• 통제된 B형 간염 감염(검출 한계 미만의 혈청 B형 간염 바이러스 DNA PCR 및 B형 간염에 대한 항바이러스 요법 투여)이 있는 알려진 B형 간염(HepBsAg+) 환자는 허용됨.
  통제된 감염 환자는 현지 기준에 따라 HBV DNA의 주기적 모니터링을 받아야 하며, 연구 약물 최종 투여 후 최소 6개월 동안 항바이러스 요법을 유지해야 함.
• 통제된 C형 간염 감염(자발적이거나 성공적인 이전 항-HCV 치료 과정에 반응하여 PCR로 검출되지 않는 HCV RNA)이 있는 알려진 C형 간염 바이러스 항체 양성(HCV Ab+) 환자는 허용됨.
• HIV 또는 간염 환자는 시험 참여 시작 전 및 참여 기간 동안 정기적으로 이 질환을 관리하는 자격을 갖춘 전문가(예: 감염병 또는 간병 전문의)에 의해 검토되어야 함
• 면역결핍 진단 또는 시험 치료 첫 투여 7일 이내에 생리적 용량을 초과하는 전신 스테로이드 요법 또는 기타 형태의 면역억제 요법을 투여받고 있음.
  생리적 대체 용량은 프레드니손/일 10mg 또는 이에 상응하는 용량까지 허용됨.
  흡입 또는 국소 스테로이드는 자가면역 질환 치료용이 아닌 경우 허용됨.
• 활성 결핵(결핵균 감염)의 알려진 병력.
• 알려진 병력 또는 활성 비감염성 폐렴의 증거.
• 심장 상태 관련 제외:
• 심근염 병력이 있는 참가자.
• 기준선에서 TnT 또는 트로포닌 I TnI > 기관 상한 정상치의 2배.
• TnT 또는 TnI 수치가 >1~2배 상한 정상치 사이인 환자는 24시간 이내 반복 수치가 ≤1배 상한 정상치인 경우 허용됨.
  TnT 또는 TnI 수치가 24시간 내 >1~2배 상한 정상치인 경우, 대상자는 심장 평가를 받을 수 있으며 연구자가 환자의 최선의 이익에 따른 의학적 판단에 따라 치료 고려 가능
• 시험 결과를 혼동시키거나, 시험 전체 기간 동안 대상자의 참여를 방해하거나, 치료 연구자의 의견으로 대상자의 최선의 이익에 부합하지 않는 조건, 요법 또는 실험실 이상의 병력 또는 현재 증거가 있음.
• 시험 요구 사항과의 협력을 방해할 알려진 정신 또는 약물 남용 장애가 있음.
• cemiplimab, finalimab 또는 본 프로토콜에서 사용된 기타 약제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 대한 알레르기 반응 병력.
• 임신 여성은 fianlimab(REGN3767)의 남성 및 여성 생식 기관에 대한 영향이 알려지지 않았으므로 본 연구에서 제외됨.
  Cemiplimab 단독 또는 Fianlimab 병용으로 어머니를 치료할 때 수유 영아에서 부작용의 알려지지 않았지만 잠재적 위험이 있으므로, 어머니가 Cemiplimab 단독 또는 Fianlimab 병용으로 치료받는 경우 수유를 중단해야 함.
  이러한 잠재적 위험은 본 연구에서 사용된 기타 약제에도 적용될 수 있음.
• 초기 용량/첫 치료 시작 전, 연구 기간 및 최종 투여 후 최소 6개월 동안 고효과 피임을 실천하지 않으려는 가임기 여성(WOCBP)*.
  고효과 피임 방법에는 다음이 포함됨:
• 선별 2주기 이상 전 시작된 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스틴 함유) 호르몬 피임(경구, 질내, 경피) 또는 프로게스토겐 단일 호르몬 피임(경구, 주사, 임플란트)의 안정적 사용;
• 자궁내 장치; 자궁내 호르몬 방출 시스템.
• 양측 난관 폐쇄/결찰.
• 정관수술을 받은 파트너(WOCBP 연구 참가자의 유일한 성적 파트너이고 정관수술을 받은 파트너가 수술 성공에 대한 의학적 평가를 받은 경우); 및/또는
• 성적 금욕†, ‡.

WOCBP의 경우 임신 검사 및 피임이 필요함.

폐경 후 또는 영구적 불임 여성의 경우 임신 검사 및 피임이 필요하지 않음.

*WOCBP는 초경 이후 폐경이 될 때까지 가임력이 있는 여성으로 정의되며, 영구적 불임이 아닌 경우임.
영구적 불임 방법에는 자궁적출술, 양측 난관절제술, 양측 난소절제술이 포함됨.

폐경 상태는 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의됨.
폐경 범위의 높은 FSH 수치는 호르몬 피임 또는 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 여성에서 폐경 상태를 확인하는 데 사용될 수 있음.
그러나 12개월의 무월경이 없는 경우, 단일 FSH 측정은 폐경 상태 발생을 결정하기에 불충분함.
위 정의는 CTFG 지침에 따름.

†성적 금욕은 연구 약물과 관련된 위험 기간 전체 동안 이성교합을 자제하는 것으로 정의된 경우에만 고효과 방법으로 간주됨.
성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간 및 대상자의 선호 및 일반적인 생활 방식과 관련하여 평가되어야 함.

‡주기적 금욕(달력법, 증상기온법, 배란 후 방법), 체외사정, 정자살균제 단독, LAM은 허용되지 않는 피임 방법임.
여성 콘돔과 남성 콘돔은 함께 사용하지 않아야 함.

• 연구 치료 계획 시작 30일 이내에 생백신을 접종받음.

복제 능력이 있는 생백신 또는 생감독 백신 접종.
환자가 연구 약물 시작 전 COVID-19 백신 접종을 의도하는 경우, 모든 COVID-19 백신 접종 후 최소 1주일 동안 연구 참여를 지연해야 함.
치료 기간 동안, 환자가 연구 약물의 안정된 용량을 투여받고 견디는 동안 COVID-19 백신 접종을 지연하는 것이 권장됨.
백신 접종은 연구 약물 투여 48시간 이내에 이루어지지 않아야 함.