Рандомизированное исследование II фазы при местно-распространенном плоскоклеточном раке головы и шеи

Критерии включения:

• Впервые диагностированный, патологически подтвержденный, не получавший ранее лечения неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (LA-HNSCC)
• Стадия T3-T4 [N0-N3] или любая N2a-3 [T1-T4] гортани, гипофаринкса, полости рта или p16(-) ротоглотки (стадирование по AJCC 8-го издания)
• Стадия T4 или N3 p16(+) ротоглотки (стадирование по AJCC 8-го издания)
• У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр для нелимфоидных поражений и короткая ось для лимфоидных поражений) как ≥20 мм с использованием обычных методов или как ≥10 мм с помощью спиральной КТ, МРТ или клинического осмотра калипером. Критерии RECIST 1.1
• Отсутствие предшествующей лучевой терапии или химиотерапии по поводу рака головы и шеи.
• Отсутствие полного хирургического удаления по поводу рака головы и шеи в течение 8 недель до включения в исследование (хотя биопсия лимфатического узла, включая удаление отдельного узла с наличием остаточного заболевания, или хирургическая биопсия/удаление опухоли с остаточным измеримым заболеванием допустимы).
• Если диагностирован первичный плоскоклеточный рак ротоглотки, статус ВПЧ должен быть оценен с помощью иммуногистохимии на экспрессию p16 до включения. Подтверждающая оценка ВПЧ с помощью ВПЧ ISH или ВПЧ ПЦР также должна быть выполнена, однако это не требуется для включения.
• Пациенты должны быть не моложе 18 лет. Поскольку в настоящее время отсутствуют данные о дозировании или нежелательных явлениях при использовании Цемиплимаба в комбинации с Фианлимабом у пациентов <18 лет, дети исключаются из данного исследования.
• Общее состояние по шкале ECOG 0-1
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже).
• Лейкоциты ≥3,000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,500/мкл
• Тромбоциты ≥100,000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• Общий билирубин в пределах нормальных институциональных пределов
• АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤2,5 × верхний предел нормы учреждения
• Альбумин > 2,9 г/дл
• Креатинин Клиренс креатинина > 45 мл/мин, нормальный в течение 2 недель до начала лечения (Примечание: для расчета CrCl для включения или дозирования должна использоваться стандартная формула Кокрофта-Голта).
• Для пациентов с признаками хронической инфекции вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой на супрессивной терапии, если это показано.
• Пациенты с анамнезом инфекции вирусом гепатита C (HCV) должны быть пролечены и излечены. Для пациентов с инфекцией HCV, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка HCV.
• Пациенты с предшествующей или сопутствующей злокачественной опухолью, естественное течение или лечение которой не имеет потенциала для вмешательства в оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в данном исследовании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечного заболевания или анамнезом лечения кардиотоксичными агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием Функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в данном исследовании, пациенты должны быть класса 2B или лучше.
• Женщины детородного потенциала (WOCBP) должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.

WOCBP определяются как женщины, фертильные после менархе до наступления постменопаузы, если они не стерильны постоянно. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию.

Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень ФСГ в постменопаузальном диапазоне может быть использован для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональную контрацепцию или гормональную заместительную терапию. Однако, при отсутствии 12 месяцев аменореи, единичное измерение ФСГ недостаточно для определения наступления постменопаузального состояния. Вышеуказанные определения соответствуют руководству CTFG. Тестирование на беременность и контрацепция не требуются для женщин с документально подтвержденной гистерэктомией или перевязкой маточных труб.

• Женщины не должны кормить грудью.
• WOCBP должны согласиться следовать инструкциям по методам контрацепции на протяжении всего лечения исследуемыми препаратами плюс 6 месяцев после завершения химиолучевой терапии или получения последней дозы цемиплимаба или фианлимаба, в зависимости от того, что наступит позже. О наступлении беременности у женщины-пациента или партнерши мужчины-пациента во время исследования необходимо сообщать исследователям исследования. Если женщина забеременеет во время приема исследуемых препаратов, лечение следует прекратить, и беременность должна наблюдаться до исхода.
• WOCBP должны согласиться не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) для целей вспомогательной репродукции в течение всего исследования и до 6 месяцев после последнего лечения.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного потенциала, должны согласиться следовать инструкциям по методам контрацепции на протяжении всего лечения исследуемыми препаратами плюс 6 месяцев после получения последней дозы цемиплимаба или фианлимаба, в зависимости от того, что наступит позже. Вазектомированный партнер или вазектомированный участник исследования должен пройти медицинскую оценку успешности операции.
• Все мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы терапии
• Пациенты должны подписать специфическую для исследования форму информированного согласия до включения в исследование. Пациенты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерии исключения:

• Неопровержимое доказательство отдаленного метастатического заболевания (заболевание M1).
• Неидентифицируемый первичный очаг.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты.
• Предшествующая хирургическая терапия, кроме инцизионной/эксцизионной биопсии или органосохраняющих процедур, таких как циторедукция опухолей, угрожающих проходимости дыхательных путей. Для включения требуется наличие остаточной измеримой опухоли, как обсуждалось выше.
• Предшествующее системное противоопухолевое лечение в течение последних 8 недель.
• Получал ранее противоопухолевое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до 1-го дня исследования или не восстановился (т.е., ≤ 1 степени или до исходного уровня) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем 4 недели назад.
• Имеет известную дополнительную злокачественную опухоль, которая прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базальноклеточный рак кожи или плоскоклеточный рак кожи, которые подверглись потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ, или любые опухоли, которые вряд ли повлияют на ожидаемую продолжительность жизни в последующие 3 года без активного лечения. Пациенты не считаются имеющими "в настоящее время активную" злокачественную опухоль, если они завершили терапию и не имеют заболевания в течение ≥ 3 лет.
• Активные медицинские заболевания, которые ухудшат переносимость терапии пациентом или ограничат выживаемость. Это включает, но не ограничивается текущей или активной инфекцией, иммунодефицитом, симптоматической застойной сердечной недостаточностью, легочной дисфункцией, кардиомиопатией, нестабильной стенокардией, сердечной аритмией или психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение. Пациенты с клинически стабильными и/или хронически контролируемыми медицинскими заболеваниями, которые не являются симптоматическими и/или не ожидается, что они повлияют на лечение по протоколу, все еще имеют право на участие (условия должны быть рассмотрены главным исследователем для подтверждения права на участие).
• Исключения, связанные с инфекцией или иммунодефицитом
• Анамнез или текущие признаки значительной (CTCAE степень ≥2) местной или системной инфекции (например, целлюлит, пневмония, септицемия), требующей системной антибиотикотерапии в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Активная инфекция, требующая терапии.
• Текущие или недавние (в течение 2 лет) признаки аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения иммуносупрессивными агентами. Следующие не являются исключающими: витилиго, детская астма, которая разрешилась, остаточный гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения. Заместительная терапия, например, левотироксин, инсулин или физиологические дозы кортикостероидов для надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т.д., не считаются формой системного лечения.
• Неконтролируемая инфекция ВИЧ, HBV или HCV; или диагноз иммунодефицита, который связан с хронической инфекцией или приводит к ней.
• Пациенты с известным ВИЧ, у которых инфекция контролируется (неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 выше 350 спонтанно или на стабильной антиретровирусной терапии), допускаются. Для пациентов с контролируемой ВИЧ-инфекцией мониторинг будет проводиться в соответствии с местными стандартами.
• Пациенты с известным гепатитом B (HepBsAg+), у которых инфекция контролируется (ПЦР ДНК вируса гепатита B в сыворотке ниже предела обнаружения И получающие противовирусную терапию по поводу гепатита B), допускаются. Пациенты с контролируемыми инфекциями должны проходить периодический мониторинг ДНК HBV в соответствии с местными стандартами и должны оставаться на противовирусной терапии не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, у которых известно, что они положительны по антителам к вирусу гепатита C (HCV Ab+), у которых инфекция контролируется (неопределяемая РНК HCV методом ПЦР спонтанно или в ответ на успешный предыдущий курс противовирусной терапии HCV), допускаются.
• Пациенты с ВИЧ или гепатитом должны быть рассмотрены квалифицированным специалистом (например, инфекционистом или гепатологом), управляющим этим заболеванием, до начала и регулярно на протяжении всего периода их участия в исследовании
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии в дозах, превышающих физиологические, или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лечения. Физиологические заместительные дозы разрешены до и включая 10 мг преднизона/день или эквивалент. Ингаляционные или местные стероиды разрешены, если они не для лечения аутоиммунного заболевания.
• Известный анамнез активного туберкулеза (инфекция бациллы туберкулеза).
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Исключения, связанные с сердечными заболеваниями:
• Участники с анамнезом миокардита.
• TnT или тропонин I TnI > 2x верхний предел нормы учреждения на исходном уровне.
• Пациенты с уровнями TnT или TnI между > 1 до 2x верхнего предела нормы допускаются, если повторные уровни в течение 24 часов составляют ≤ 1x верхнего предела нормы. Если уровни TnT или TnI составляют > 1 до 2x верхнего предела нормы в течение 24 часов, субъект может пройти кардиологическое обследование и быть рассмотрен для лечения исследователем на основе медицинского суждения в интересах пациента
• Имеет анамнез или текущие признаки любого состояния, терапии или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или, по мнению лечащего исследователя, не в интересах субъекта участвовать.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые будут мешать сотрудничеству с требованиями исследования.
• Анамнез аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с цемиплимабом, фианлимабом или любым другим препаратом, используемым в данном протоколе.
• Беременные женщины исключаются из данного исследования, поскольку влияние фианлимаба (REGN3767) на репродуктивные органы у мужчин и женщин неизвестно. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, вторичный по отношению к лечению матери Цемиплимабом с Фианлимабом или без него, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать лечится Цемиплимабом с Фианлимабом или без него. Эти потенциальные риски также могут относиться к другим агентам, используемым в данном исследовании.
• Женщины детородного потенциала (WOCBP)*, которые не желают практиковать высокоэффективную контрацепцию до первоначальной дозы/начала первого лечения, во время исследования и не менее 6 месяцев после последней дозы. Высокоэффективные меры контрацепции включают:
• Стабильное использование комбинированной (содержащей эстроген и прогестин) гормональной контрацепции (пероральной, интравагинальной, трансдермальной) или только прогестиновой гормональной контрацепции (пероральной, инъекционной, имплантируемой), связанной с ингибированием овуляции, начатой за 2 или более менструальных цикла до скрининга;
• Внутриматочная спираль; внутриматочная гормональная система.
• Двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб.
• Вазектомированный партнер (при условии, что вазектомированный партнер мужского пола является единственным половым партнером участницы исследования WOCBP и что вазектомированный партнер прошел медицинскую оценку успешности операции); и/или
• Половое воздержание†, ‡.

Тестирование на беременность и контрацепция требуются для WOCBP.

Тестирование на беременность и контрацепция не требуются для женщин, которые находятся в постменопаузе или постоянно стерильны.

*WOCBP определяются как женщины, фертильные после менархе до наступления постменопаузы, если они не стерильны постоянно. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию.

Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень ФСГ в постменопаузальном диапазоне может быть использован для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональную контрацепцию или гормональную заместительную терапию. Однако, при отсутствии 12 месяцев аменореи, единичное измерение ФСГ недостаточно для определения наступления постменопаузального состояния. Вышеуказанные определения соответствуют руководству CTFG.

†Половое воздержание считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определено как воздержание от гетеросексуальных половых контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемыми препаратами. Надежность полового воздержания должна оцениваться в отношении продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни субъекта.

‡Периодическое воздержание (календарный, симптотермальный, постовуляторный методы), прерванный половой акт (coitus interruptus), только спермициды и метод лактационной аменореи (LAM) не являются приемлемыми методами контрацепции. Женский презерватив и мужской презерватив не должны использоваться вместе.

• Получил живую вакцину в течение 30 дней от запланированного начала исследуемой терапии.

Живая или живая аттенуированная вакцинация с потенциалом репликации. Если пациент намеревается получить вакцину против COVID-19 до начала приема исследуемого препарата, участие в исследовании должно быть отложено как минимум на 1 неделю после любой вакцинации против COVID-19. В период лечения рекомендуется отложить вакцинацию против COVID-19 до тех пор, пока пациенты получают и переносят стабильную дозу исследуемого препарата. Доза вакцины не должна быть менее чем за 48 часов до или после дозирования исследуемого препарата.