化学療法を受ける結腸直腸癌患者におけるマグネシウムイオンの末梢神経障害、血清マグネシウムイオン濃度、睡眠の質、生活の質への影響の探求。

(I) 本研究の主目的 本研究は、大腸癌患者における化学療法中のマグネシウムの末梢神経障害への関連する影響と変化を理解することを目的としています。 現在、末梢神経障害の発生を予防する絶対的に有効な方法は存在しないため、本研究の期待される結果は、大腸癌患者に末梢神経障害予防のエビデンスに基づく方法を提供し、それによって彼らの生活の質を向上させることができます。

(II) 背景と目的 l 大腸癌(CRC)の概要 2024年の衛生福利部のデータによると、悪性腫瘍は1982年以来、台湾における主要な死因であり続けています。 大腸癌(CRC)は癌による死亡の13.2%を占め、主要な10大癌死因の中で第2位にランクされています。 CRCは世界的に最も一般的で致命的な癌の一つです。 その発症はしばしば漸進的で、複数の遺伝子変異を伴います。 腺腫-癌シーケンスに基づき、正常な結腸粘膜上皮細胞はAPC(adenomatous polyposis coli)遺伝子の喪失により過剰増殖し、徐々に早期腺腫を形成します。 これはK-RAS(Kirsten-ras遺伝子)の活性化とDCC(deleted in colon cancer)遺伝子の欠失によりCRCに進行し、その後他の体の部位に転移します。 大腸壁は粘膜、粘膜下組織、固有筋層、漿膜下組織、漿膜から構成されています。 ポリープは通常良性で始まりますが、長期間の発達により一部が癌化しCRCに変化する可能性があります。 CRCは部位によって分類されます：盲腸約10%、上行結腸約2%、横行結腸約10%、下行結腸約3%、S状結腸約25%、直腸約50%。 CRC症例の95%以上は主に腺癌です。 台湾におけるCRCの発生率は、食事、生活習慣、遺伝と関連しており、男性の発生率は女性より約20%から30%高いです。

l 治療関連の副作用と神経障害 新たにCRCと診断された個人は、主に手術で治療され、しばしば放射線療法と化学療法が補助的に行われ、単独または併用で投与される場合があります。 化学放射線療法の併用による副作用には、口腔粘膜炎、味覚変化、口渇、吐き気、嘔吐、疲労、下痢、末梢神経障害が含まれ、結果として患者の生理的機能と生活の質に影響を与えます。 化学療法はCRCの生存率を改善する上で大きな効果があります。 しかし、患者はしばしばこの治療から長期的な副作用に苦しみます。 CRC治療に一般的に使用される化学療法薬は末梢神経系に対して高い毒性を持ちます。 したがって、患者はしばしば化学療法誘発性末梢神経障害(CIPN)を発症します。 最も一般的な症状は感覚神経障害であり、器用さ、移動能力、バランスの重度の障害につながります。 症状には、手や足のチクチク感、しびれ、灼熱痛が含まれ、まとめて手足症候群(HFS)として知られています。

HFSの発生は、CRC患者の日常生活に不快感を引き起こし、微細運動技能、器用さ、移動能力、バランスを含む日常活動を重度に損ないます。 これは患者の日常ルーチン、睡眠に影響を与え、生活の質を低下させ、投与量の減少や治療の中断さえ引き起こす可能性があります。 HFSは治療中止後6ヶ月以上かけて徐々に改善し消失することがあり、HFSの予防と継続的管理は非常に重要です。 HFS評価の一般的なツールには、Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-neurotoxicity(FACT/GOG-Ntx)、National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events(NCI-CTCAE)、Patient Neurotoxicity Questionnaire(PNQ)があります。

l CIPN改善におけるマグネシウムの潜在的な機序 神経学者Erick Gamelinは、オキサリプラチンの代謝物であるシュウ酸がナトリウムイオンチャネルに作用するか、カルシウムイオンとキレートを形成し、電位を乱して神経興奮性を増加させ、神経損傷を引き起こすと提唱しました。 カルシウムとマグネシウム塩製剤を投与することでイオン脱分極を防ぎ、それによって神経障害を予防できます。 マグネシウムは神経筋伝達に重要で、膜安定剤として作用し、中枢および末梢神経系の両方に影響を与えます。 その神経保護機序には、異常な脊髄後根神経節(DRG)と神経変性の減少、酸化ストレスの減少、組織低酸素の予防が含まれます。 したがって、低濃度のマグネシウムは、特に糖尿病性神経障害(DN)などの神経障害性疼痛と関連している可能性があります。 マグネシウムはまた、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体チャネルの拮抗薬として作用し、異常感覚と疼痛信号処理に関与しています。 マグネシウムは帯電した水溶性の高いイオンであり、脂質の角質層を直接通過できません。 皮膚バリアを緩める精油を介して浸透でき、水や他の分子の透過性を増加させ、局所血液循環を促進し、間接的に溶質(マグネシウム塩など)の移動を助けます。 研究によると、イオントフォレシスは吸収を促進できます。 マグネシウム溶液を用いた電気足浴における弱い直流電流は「電気駆動」効果を生み出し、マグネシウムイオンを皮膚に向かって押し出し、帯電粒子が水性媒体中で皮膚を介して吸収される機会を増加させます。

低マグネシウムレベルはまた、末梢神経機能障害と軸索変性と関連しており、神経障害症状を悪化させる可能性があります。 したがって、マグネシウム濃度の減少は末梢神経障害の発症または悪化につながる要因である可能性があります。 さらに、血清および細胞内マグネシウム濃度は末梢神経障害の発症と将来の予後を予測するための重要な指標である可能性があります；しかし、現在の関連研究は限られており、マグネシウム介入と末梢神経障害、睡眠の質、生活の質の改善との相関関係は十分に探究されていません。

(III) 研究ギャップ 大腸癌は台湾で一般的な癌であり、その治療は生存率を効果的に改善しますが、化学療法はしばしばCIPNを引き起こし、手足のしびれ、チクチク感、灼熱痛などの症状をもたらします。 これはその後、日常活動、睡眠、生活の質に影響を与えます。 既存の研究は主に化学療法副作用の一般的な議論に焦点を当てており、CIPNの長期的影響と改善の可能性のある方法に関する研究は限られています。

最近の文献は、低マグネシウムイオン濃度が神経機能障害と軸索変性に関連しており、末梢神経障害の発症または悪化の重要な要因として機能する可能性があることを示唆しています。 しかし、マグネシウム補給がCIPNを改善できるかどうかを検証するためのCRC化学療法患者を対象とした無作為化比較試験は不足しています。 さらに、血清および細胞内マグネシウム濃度はCIPN発症と予後を予測するための重要なバイオマーカーと見なされていますが、関連する縦断的追跡調査研究は不足しています。 重要なことに、過去の研究は主に対症療法に焦点を当てており、睡眠の質と生活の質を包括的評価に統合することはほとんどありませんでした。 したがって、「マグネシウム介入 - 末梢神経障害 - 睡眠の質 - 生活の質」の因果関係は不明確なままです。

前述のギャップに基づき、本研究は無作為化比較試験と縦断的デザインを組み合わせ、CRC化学療法患者における末梢神経障害改善のためのマグネシウム介入の有効性を探究し、さらに血清マグネシウム濃度、睡眠の質、生活の質の変化を調査することを提案します。 目的は、臨床ケアと患者予後評価の重要な基盤を提供することです。

(IV) 研究方法と手順実行スケジュール l 研究デザイン 本研究は、前向き、無作為化比較試験(RCT)デザインを採用し、パラレルグループアプローチを用い、縦断的研究デザインを活用します。 データは構造化された質問票を使用して収集されます。 研究に登録された対象者は、主任研究者によって質問票(T0)で評価され、その後無作為に実験群1(経口マグネシウム(400mg)を1日1回投与)、実験群2(経口マグネシウム(400mg)を1日1回投与およびマグネシウム溶液足浴)、または対照群(標準ケアを受ける)に割り当てられます。

l 実施場所 大腸外科病棟。 l 対象集団とサンプルサイズ 大腸癌患者。 サンプルサイズはG-power 3.1ソフトウェアを用いてF検定統計法で計算され、「ANOVA: Repeated measures, within-between interaction」モデルを選択しました。 効果量0.3(小)、第I種過誤有意水準alpha = 0.05、統計的検出力Power= 0.8を設定し、必要な有効サンプルサイズは54名(各群18名)です。 1ヶ月以内の20%のフォローアップ脱落を推定し、計画登録数は75名(各群25名)です。

l 実行手順と方法 入院患者または外来患者でCRCと診断され、包含および除外基準を満たす患者に研究者がアプローチします。 研究者は対象者に研究の目的と手順を直接説明し、権利を理解していることを確認します。 同意を得た後、インフォームドコンセントフォームに署名します。 本研究は実験的デザインを採用します。 実験群1(30名)には経口マグネシウム(400mg)を1日1回提供します。 実験群2(30名)には経口マグネシウム(400mg)を1日1回提供し、マグネシウム溶液を用いた足浴器で温水足浴を1日10-15分行います。 対照群(30名)には介入措置は行われません。 介入は3-6ヶ月間続きます。 化学療法のための各入院中に、通常の血液検査が行われ、同時に血清マグネシウム濃度の変化が調べられます(データ収集は合計6回行われます)。 研究ツールには構造化された質問票が含まれます：基本情報調査(17項目)、FACT/GOG-Ntx(38項目)、Verran and Snyder-Halpern Sleep Scale(VSH)(15項目)、完了に約25分を要します。 質問票は主任研究者による対面インタビューで実施され、直ちに回収されます。 患者は自分で記入するか、主任研究者が口頭説明後に記入を支援できます。

l 包含基準(参加に適している)

1. 病理学的にCRC診断が確認された患者。
2. 年齢>20歳。
3. 意識清明。
4. 中国語または台湾語で支障なく意思疎通ができる。
5. 化学療法(オキサリプラチン)を受けている、または受け始める予定の患者。 l 除外基準(参加できない)

1. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)スコア≧2。
2. 静脈栄養を使用している患者。
3. 既存の神経障害のある患者。
4. 皮膚創傷の存在。
5. 心臓ペースメーカーを装着している患者。
6. フェニルケトン尿症の患者。
7. 下痢の患者。
8. 腎不全の患者。
9. 高マグネシウム血症の患者。

10. 成分にアレルギーのある患者。 l 介入プロトコル 実験群については、癌治療(化学療法)開始時に介入を開始します。 主任研究者または研究担当者は毎日のレジメンを開始します：実験群1は経口マグネシウム(400mg)を1日1回服用します；実験群2は経口マグネシウム(400mg)を1日1回服用し、マグネシウム溶液を用いた足浴を1日10-15分行います。 FACT/GOG-NtxスケールとVSHスケールを使用して、第1(T1)、第4(T2)、第5(T3)、第6(T4)治療サイクルでの変化を追跡します。最初の治療サイクルから開始します。

    l 研究ツール

    1. 基本情報質問票

       これには2つの部分が含まれます：

       • 第1部：個人属性と健康状態：

       o 個人属性：性別、年齢、教育レベル、婚姻状況、経済状況、雇用状況、生活習慣(食事、排便習慣、遺伝を含む)。

       o 健康状態：身長、体重、体格指数(BMI)、ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) performance status、その他の併存疾患。

       • 第2部：疾患特性：

       o 癌診断名とICD-10診断コード、腫瘍病期、病理学的確認日、癌治療の種類、オキサリプラチン投与量など。

    2. Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity(FACT/GOG-Ntx)スケール このツールは1998年に開発され、神経毒性(神経毒性サブスケール、Ntxサブスケール)と一般的な生活の質(FACT-G)を評価します。 神経毒性評価は、活動障害と神経障害性苦痛に関連する層特異的問題(11項目)に焦点を当てています。 質問票全体は38項目で構成され、神経障害の程度と生活の質への影響を測定するために使用されます。

       • 信頼性と妥当性：クロンバックのアルファは0.83です。

       • 評価期間：過去1週間(過去7日間)の患者の全体的な状態を評価します。
       • 内容：患者の癌治療機能評価に関連する側面をカバーし、身体的ウェルビーイング、社会的/家族的ウェルビーイング、感情的ウェルビーイング、機能的ウェルビーイング、末梢神経障害の程度を含みます。
       • スコアリング：個々の項目のスコアが高いほど重症度が高いことを示します。 総合スコアが高いほど症状がより重度であり；逆に、総合スコアが低いほど症状が明らかでないことを示します。

    3. Verran and Snyder-Halpern Sleep Scale(VSH) このスケールはSnyder-HalpernとVerran(1987)によって開発されました。

       • 測定方法：10センチメートルの視覚的アナログスケール(VAS)水平線を使用します。

       • 項目数：15項目。

       • 目的：対象者の睡眠パターンを評価します。

       • 信頼性と妥当性：クロンバックのアルファは0.82です。

       • 内容：各項目は、前夜の睡眠の質に関する対象者の自己申告による知覚を記述し、睡眠の分断、障害、睡眠効果、代償的睡眠の4つの主要カテゴリーをカバーします。

       • スコアリング：各項目は0から100点の範囲です。 スコアが高いほど睡眠障害がより重度であることを示し、スコアが低いほど睡眠が良好であることを示します。

       ________________________________________ l データ分析と統計方法 データはExcelを使用して整理およびファイル化され、SPSS 23.0(中国語版)統計ソフトウェアパッケージを使用して処理および分析されます。

       記述統計

       • 方法：度数分布、パーセンテージ、平均、標準偏差(SD)、最大値、最小値。

       推測統計

       • ベースラインの差異：独立サンプルt検定とカイ二乗検定を使用して、3群間の人口統計学的変数のベースラインの差異を調べます。

       • 群比較と傾向分析：一般化推定方程式(GEE)を使用して、以下の群内および群間の変化傾向を分析します：
       • 血清マグネシウム濃度。
       • 手足症候群(末梢神経障害)。
       • 睡眠の質。
       • 生活の質。