Esplorazione degli effetti degli ioni magnesio sulla neuropatia periferica, concentrazione sierica di ioni magnesio, qualità del sonno e qualità della vita in pazienti con cancro colorettale in trattamento chemioterapico.

(I) Scopo principale dello studio Questo studio mira a comprendere l'impatto rilevante e i cambiamenti del magnesio sulla neuropatia periferica durante la chemioterapia nei pazienti con cancro del colon-retto. Poiché attualmente non esiste un metodo assolutamente efficace per prevenire l'insorgenza della neuropatia periferica, i risultati attesi di questa ricerca possono fornire ai pazienti con cancro del colon-retto un metodo basato sull'evidenza per la prevenzione della neuropatia periferica, migliorando così la loro qualità della vita.

(II) Contesto e obiettivi Panoramica sul cancro del colon-retto (CRC) Secondo i dati del Ministero della Salute e del Benessere nel 2024, i tumori maligni sono rimasti la principale causa di morte a Taiwan dal 1982. Il cancro del colon-retto (CRC) rappresenta il 13,2% delle morti per cancro, classificandosi al secondo posto tra le dieci principali cause di cancro. Il CRC è uno dei tumori più comuni e fatali a livello globale. Il suo sviluppo è spesso graduale, coinvolgendo multiple mutazioni genetiche. Basandosi sulla sequenza adenoma-carcinoma, le cellule epiteliali della mucosa colica normale proliferano in eccesso a causa della perdita del gene APC (adenomatous polyposis coli), formando gradualmente adenomi precoci. Ciò progredisce verso il CRC a causa dell'attivazione del gene K-RAS (Kirsten-ras) e della delezione del gene DCC (deleted in colon cancer), metastatizzando successivamente ad altre parti del corpo. La parete dell'intestino crasso è composta dalla mucosa, sottomucosa, muscolare propria, sottosierosa e sierosa. Sebbene i polipi inizino tipicamente come benigni, uno sviluppo prolungato può portare a una porzione che diventa cancerosa e si trasforma in CRC. Il CRC è classificato per localizzazione: circa il 10% nel cieco, il 2% nel colon ascendente, il 10% nel colon trasverso, il 3% nel colon discendente, il 25% nel colon sigmoideo e il 50% nel retto. Oltre il 95% dei casi di CRC è principalmente adenocarcinoma. L'incidenza del CRC a Taiwan è associata a dieta, stile di vita ed ereditarietà, e l'incidenza negli uomini è circa il 20% al 30% superiore rispetto alle donne.

Effetti collaterali correlati al trattamento e neuropatia Gli individui con nuova diagnosi di CRC sono principalmente trattati con chirurgia, spesso integrata da radioterapia e chemioterapia, che possono essere somministrate da sole o in combinazione. Gli effetti collaterali della chemio e radioterapia combinata includono mucosite orale, alterazione del gusto, secchezza delle fauci, nausea, vomito, affaticamento, diarrea e neuropatia periferica, che di conseguenza influenzano la funzione fisiologica e la qualità della vita dei pazienti. La chemioterapia ha un effetto significativo sul miglioramento del tasso di sopravvivenza del CRC. Tuttavia, i pazienti spesso soffrono di effetti collaterali a lungo termine da questo trattamento. I farmaci chemioterapici comunemente usati per trattare il CRC sono altamente tossici per il sistema nervoso periferico. Pertanto, i pazienti sviluppano frequentemente neuropatia periferica indotta da chemioterapia (CIPN). La manifestazione più comune è la neuropatia sensoriale, che porta a grave compromissione della destrezza, mobilità ed equilibrio. I sintomi includono formicolio, intorpidimento e dolore bruciante alle mani o ai piedi, collettivamente noti come Sindrome Mani-Piedi (HFS).

L'insorgenza dell'HFS causa disagio nella vita quotidiana dei pazienti con CRC, compromettendo gravemente le loro attività quotidiane, incluse difficoltà con le abilità motorie fini, destrezza, mobilità ed equilibrio. Ciò impatta le routine dei pazienti, il sonno e riduce la qualità della vita, potenzialmente portando a riduzione della dose o addirittura all'interruzione del trattamento. L'HFS può richiedere sei mesi o più dopo la cessazione del trattamento per migliorare lentamente e scomparire, rendendo la prevenzione e la gestione continua dell'HFS altamente importanti. Strumenti comuni per valutare l'HFS includono la Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-neurotoxicity (FACT/GOG-Ntx), i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) e il Patient Neurotoxicity Questionnaire (PNQ).

Potenziale meccanismo del magnesio nel migliorare la CIPN Il neurologo Erick Gamelin ha proposto che l'ossalato, un metabolita dell'oxaliplatino, agisca sui canali degli ioni sodio o chelati con gli ioni calcio, interrompendo il potenziale di tensione e aumentando l'eccitabilità neuronale, portando a danni nervosi. La somministrazione di preparati di calcio e magnesio può prevenire la depolarizzazione ionica, prevenendo così la neuropatia. Il magnesio è cruciale per la trasmissione neuromuscolare e agisce come stabilizzatore di membrana, influenzando sia il sistema nervoso centrale che periferico. I suoi meccanismi neuroprotettivi includono la riduzione della degenerazione anomala del ganglio della radice dorsale (DRG) e neuronale, la diminuzione dello stress ossidativo e la prevenzione dell'ipossia tissutale. Pertanto, basse concentrazioni di magnesio possono essere legate al dolore neuropatico, specialmente alla neuropatia diabetica (DN). Il magnesio agisce anche come antagonista del recettore canale N-metil-D-aspartato (NMDA), coinvolto nell'elaborazione delle sensazioni anomale e dei segnali del dolore. Il magnesio è uno ione carico, altamente solubile in acqua che non può attraversare direttamente lo strato corneo lipidico. Può permeare attraverso oli essenziali, che allentano la barriera cutanea, aumentando la permeabilità dell'acqua e di altre molecole, e promuovendo la circolazione sanguigna locale, aiutando indirettamente il movimento dei soluti (come i sali di magnesio). Gli studi mostrano che l'iontoforesi può migliorare l'assorbimento. Una debole corrente continua in un pediluvio elettrico con soluzione di magnesio crea un effetto "elettrospinta", spingendo gli ioni magnesio verso la pelle, aumentando la possibilità che le particelle cariche vengano assorbite attraverso la pelle in un mezzo acquoso.

Bassi livelli di magnesio sono anche associati a funzionalità nervosa periferica compromessa e degenerazione assonale, che possono esacerbare i sintomi della neuropatia. Pertanto, una diminuzione della concentrazione di magnesio può essere un fattore che porta allo sviluppo o al peggioramento della neuropatia periferica. Inoltre, le concentrazioni sieriche e intracellulari di magnesio possono essere indicatori importanti per prevedere lo sviluppo e la prognosi futura della neuropatia periferica; tuttavia, la ricerca correlata attuale è limitata e la correlazione tra intervento di magnesio e miglioramento della neuropatia periferica, qualità del sonno e qualità della vita rimane insufficientemente esplorata.

(III) Lacuna nella ricerca Il cancro del colon-retto è un tumore comune a Taiwan, e sebbene il suo trattamento migliori efficacemente la sopravvivenza, la chemioterapia spesso causa CIPN, portando a sintomi come intorpidimento, formicolio e dolore bruciante alle mani e ai piedi. Ciò successivamente influisce sulle attività quotidiane, il sonno e la qualità della vita. Gli studi esistenti si concentrano principalmente su discussioni generali sugli effetti collaterali della chemioterapia, con ricerca limitata sull'impatto a lungo termine della CIPN e sui potenziali metodi di miglioramento.

La letteratura recente suggerisce che la bassa concentrazione di ioni magnesio è correlata al deterioramento della funzione nervosa e alla degenerazione assonale, potenzialmente servendo come fattore critico nello sviluppo o nel peggioramento della neuropatia periferica. Tuttavia, mancano studi randomizzati controllati mirati ai pazienti in chemioterapia per CRC per verificare se l'integrazione di magnesio possa migliorare la CIPN. Inoltre, sebbene le concentrazioni sieriche e intracellulari di magnesio siano considerate biomarcatori importanti per prevedere lo sviluppo e la prognosi della CIPN, mancano studi longitudinali di follow-up pertinenti. Crucialmente, la ricerca passata si è concentrata in gran parte sul sollievo sintomatico, integrando raramente la qualità del sonno e la qualità della vita in una valutazione completa. Pertanto, la relazione causale tra "Intervento di Magnesio - Neuropatia Periferica - Qualità del Sonno - Qualità della Vita" rimane poco chiara.

Sulla base delle suddette lacune, questo studio propone uno studio randomizzato controllato combinato con un disegno longitudinale per esplorare l'efficacia dell'intervento di magnesio nel migliorare la neuropatia periferica nei pazienti in chemioterapia per CRC, ed esaminare ulteriormente i cambiamenti nella concentrazione sierica di magnesio, qualità del sonno e qualità della vita. L'obiettivo è fornire una base importante per l'assistenza clinica e la valutazione della prognosi del paziente.

(IV) Metodi di ricerca e programma di esecuzione della procedura Disegno dello studio Questo studio adotta un disegno di Studio Prospettico, Randomizzato Controllato (RCT) con approccio a Gruppo Parallelo, utilizzando un Disegno di Ricerca Longitudinale. I dati saranno raccolti utilizzando questionari strutturati. I soggetti arruolati nello studio saranno valutati dal ricercatore principale con un questionario (T0) e poi assegnati casualmente al Gruppo Sperimentale 1 (che riceve magnesio orale (400mg) una volta al giorno), Gruppo Sperimentale 2 (che riceve magnesio orale (400mg) una volta al giorno e pediluvi con soluzione di magnesio), o al Gruppo di Controllo (che riceve cure standard).

Sito di esecuzione Reparto di Chirurgia Colorettale. Popolazione target e dimensione del campione Pazienti con cancro del colon-retto. La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando il software G-power 3.1 con il metodo statistico test F, selezionando il modello "ANOVA: Misure ripetute, interazione within-between". Impostando una piccola dimensione dell'effetto di 0,3, un livello di significatività dell'errore di tipo I alpha = 0,05 e una potenza statistica di Power= 0,8, la dimensione del campione efficace richiesta è di 54 individui (18 per gruppo). Stimando una perdita al follow-up del 20% entro un mese, l'arruolamento pianificato è di 75 partecipanti (25 per gruppo).

Passaggi e metodi di esecuzione Pazienti ricoverati o ambulatoriali diagnosticati con CRC che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione saranno contattati dal ricercatore. Il ricercatore spiegherà personalmente gli obiettivi e le procedure dello studio ai soggetti, assicurandosi che comprendano i loro diritti. Dopo aver ottenuto il consenso, firmeranno il modulo di consenso informato. Questo studio impiega un disegno sperimentale. Al Gruppo Sperimentale 1 (30 persone) sarà fornito magnesio orale (400mg) una volta al giorno. Al Gruppo Sperimentale 2 (30 persone) sarà fornito magnesio orale (400mg) una volta al giorno e utilizzerà una macchina per pediluvi con soluzione di magnesio per un pediluvio in acqua calda per 10-15 minuti al giorno. Il Gruppo di Controllo (30 persone) non riceverà misure interventistiche. L'intervento durerà 3-6 mesi. Durante ogni ricovero per chemioterapia, saranno condotti esami del sangue di routine e saranno esaminati simultaneamente i cambiamenti nella concentrazione sierica di magnesio (La raccolta dati avverrà un totale di 6 volte). Gli strumenti di ricerca includono un questionario strutturato: Indagine sulle Informazioni di Base (17 voci), FACT/GOG-Ntx (38 voci) e Verran and Snyder-Halpern Sleep Scale (VSH) (15 voci), richiedendo circa 25 minuti per il completamento. I questionari saranno interviste faccia a faccia condotte dal ricercatore principale e raccolti immediatamente. I pazienti possono compilarli da soli, o il ricercatore principale può assistere nella compilazione dopo narrazione verbale.

Criteri di inclusione (Adatti alla partecipazione)

1. Pazienti con diagnosi di CRC confermata patologicamente.
2. Età > 20 anni.
3. Coscienza chiara.
4. Capaci di comunicare senza barriere in mandarino o taiwanese.
5. Pazienti che ricevono o pianificano di iniziare a ricevere chemioterapia (Oxaliplatino).

Criteri di esclusione (Non possono partecipare)

1. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2.
2. Pazienti che utilizzano nutrizione endovenosa.
3. Pazienti con neuropatia preesistente.
4. Presenza di ferite cutanee.
5. Pazienti con pacemaker cardiaco.
6. Pazienti con fenilchetonuria.
7. Pazienti con diarrea.
8. Pazienti con insufficienza renale.
9. Pazienti con ipermagnesiemia.
10. Pazienti allergici agli ingredienti.

Protocollo di intervento Per i gruppi sperimentali, l'intervento inizierà all'inizio del trattamento del cancro (chemioterapia). Il ricercatore principale o il personale di ricerca avvierà il regime giornaliero: il Gruppo Sperimentale 1 assumerà magnesio orale (400mg) una volta al giorno; il Gruppo Sperimentale 2 assumerà magnesio orale (400mg) una volta al giorno e utilizzerà un pediluvio con soluzione di magnesio per 10-15 minuti al giorno. La scala FACT/GOG-Ntx e la scala VSH saranno utilizzate per tracciare i cambiamenti al 1° (T1), 4° (T2), 5° (T3) e 6° (T4) ciclo di trattamento, a partire dal primo ciclo di trattamento.

Strumenti di ricerca

1. Questionario sulle Informazioni di Base

Questo include due parti:

• Parte 1: Attributi personali e stato di salute:

o Attributi personali: Genere, età, livello di istruzione, stato civile, stato economico, stato occupazionale e stile di vita (inclusi dieta, abitudini intestinali ed ereditarietà).

o Stato di salute: Altezza, peso, Indice di Massa Corporea (BMI), stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) e altre comorbidità.

• Parte 2: Caratteristiche della malattia:

o Nome della diagnosi di cancro e codice diagnostico ICD-10, stadiazione del tumore, data di conferma patologica, tipo di trattamento del cancro, dosaggio di Oxaliplatino, ecc.

• Affidabilità e validità: L'alfa di Cronbach è 0,83.

• Periodo di valutazione: Valuta le condizioni generali del paziente nell'ultima settimana (ultimi sette giorni).
• Contenuto: Copre aspetti relativi alla valutazione della funzione del trattamento del cancro del paziente, incluso benessere fisico, benessere sociale/familiare, benessere emotivo, benessere funzionale e grado di neuropatia periferica.
• Punteggio: Punteggi più alti su singole voci indicano maggiore gravità. Più alto è il punteggio totale, più gravi sono i sintomi; al contrario, un punteggio totale più basso indica sintomi meno evidenti.

• Metodo di misurazione: Utilizza una linea orizzontale di Scala Analogica Visiva (VAS) di 10 centimetri.

• Numero di voci: 15 voci.

• Scopo: Valuta i modelli di sonno del soggetto.

• Affidabilità e validità: L'alfa di Cronbach è 0,82.

• Contenuto: Ogni voce descrive la percezione auto-riferita del soggetto della qualità del sonno della notte precedente, coprendo quattro categorie principali: segmentazione del sonno, disturbo, efficacia del sonno e sonno compensatorio.

• Punteggio: Ogni voce varia da 0 a 100 punti. Un punteggio più alto indica un disturbo del sonno più grave, mentre un punteggio più basso indica un sonno migliore.

________________________________________ Analisi dei dati e metodi statistici I dati saranno organizzati e archiviati utilizzando Excel, e elaborati e analizzati utilizzando il pacchetto software statistico SPSS 23.0 (Versione Cinese).

Statistiche descrittive

• Metodi: Distribuzione di frequenza, percentuale, media, deviazione standard (SD), valori massimi e minimi.

Statistiche inferenziali

• Differenze di base: Test t per campioni indipendenti e test del chi-quadrato saranno utilizzati per esaminare le differenze di base nelle variabili demografiche tra i tre gruppi.

• Confronto di gruppo e analisi di tendenza: Equazioni di stima generalizzate (GEE) saranno utilizzate per analizzare le tendenze di cambiamento within-group e between-group di:
• Concentrazione sierica di magnesio.
• Sindrome Mani-Piedi (Neuropatia Periferica).
• Qualità del sonno.
• Qualità della vita.