Zkoumání účinků iontů hořčíku na periferní neuropatii, koncentraci iontů hořčíku v séru, kvalitu spánku a kvalitu života u pacientů s kolorektálním karcinomem podstupujících chemoterapii.

(I) Hlavní účel studie Tato studie si klade za cíl pochopit relevantní dopad a změny hořčíku na periferní neuropatii během chemoterapie u pacientů s kolorektálním karcinomem. Vzhledem k tomu, že v současné době neexistuje žádná absolutně účinná metoda k prevenci výskytu periferní neuropatie, očekávané výsledky tohoto výzkumu mohou poskytnout pacientům s kolorektálním karcinomem metodu prevence periferní neuropatie založenou na důkazech, a tím zlepšit jejich kvalitu života.

(II) Pozadí a cíle l Přehled kolorektálního karcinomu (CRC) Podle údajů Ministerstva zdravotnictví a sociální péče z roku 2024 zůstávají zhoubné nádory od roku 1982 hlavní příčinou úmrtí na Tchaj-wanu. Kolorektální karcinom (CRC) představuje 13,2 % úmrtí na rakovinu, což jej řadí na druhé místo mezi deseti hlavními příčinami úmrtí na rakovinu. CRC je jedním z nejčastějších a nejvíce smrtelných nádorů na světě. Jeho vývoj je často postupný a zahrnuje více genetických mutací. Na základě sekvence adenom-karcinom normální epiteliální buňky sliznice tlustého střeva nadměrně proliferují v důsledku ztráty genu APC (adenomatózní polypóza tlustého střeva) a postupně tvoří časné adenomy. To postupuje do CRC v důsledku aktivace genu K-RAS (Kirsten-ras gen) a delece genu DCC (delece v kolorektálním karcinomu), následně metastazuje do jiných částí těla. Stěna tlustého střeva se skládá ze sliznice, podslizniční vrstvy, vlastní svalové vrstvy, podserózní vrstvy a serózy. Zatímco polypy obvykle začínají jako benigní, dlouhodobý vývoj může vést k tomu, že část z nich zhoubně degeneruje a přemění se na CRC. CRC je klasifikován podle lokalizace: přibližně 10 % v ceku, 2 % ve vzestupném tračníku, 10 % v příčném tračníku, 3 % v sestupném tračníku, 25 % v sigmoidu a 50 % v rektu. Více než 95 % případů CRC je primárně adenokarcinom. Výskyt CRC na Tchaj-wanu je spojen s dietou, životním stylem a dědičností a výskyt u mužů je přibližně o 20 % až 30 % vyšší než u žen.

l Vedlejší účinky související s léčbou a neuropatie Jedinci nově diagnostikovaní s CRC jsou primárně léčeni chirurgicky, často doplněno radiační terapií a chemoterapií, která může být podávána samostatně nebo v kombinaci. Vedlejší účinky kombinované chemo- a radioterapie zahrnují orální mukozitidu, změny chuti, sucho v ústech, nevolnost, zvracení, únavu, průjem a periferní neuropatii, což následně ovlivňuje fyziologické funkce pacientů a kvalitu jejich života. Chemoterapie má významný vliv na zlepšení přežití u CRC. Pacienti však často trpí dlouhodobými vedlejšími účinky této léčby. Chemoterapeutické léky běžně používané k léčbě CRC jsou vysoce toxické pro periferní nervový systém. Proto se u pacientů často rozvine chemoterapií indukovaná periferní neuropatie (CIPN). Nejčastějším projevem je senzorická neuropatie, vedoucí k závažnému poškození obratnosti, mobility a rovnováhy. Příznaky zahrnují brnění, necitlivost a pálivou bolest v rukou nebo nohou, souhrnně označované jako syndrom ruka-noha (HFS).

Výskyt HFS způsobuje nepohodlí v každodenním životě pacientů s CRC, závažně narušuje jejich denní aktivity, včetně obtíží s jemnou motorikou, obratností, mobilitou a rovnováhou. To ovlivňuje rutinu pacientů, spánek a snižuje kvalitu života, což může vést ke snížení dávky nebo dokonce k ukončení léčby. HFS se může zlepšit a vymizet pomalu, šest měsíců nebo více po ukončení léčby, což činí prevenci a kontinuální management HFS velmi důležitými. Běžné nástroje pro hodnocení HFS zahrnují Funkční hodnocení rakoviny/Skupina pro gynekologickou onkologii-neurotoxicita (FACT/GOG-Ntx), Společná kritéria toxicity pro nežádoucí účinky Národního institutu pro rakovinu (NCI-CTCAE) a Dotazník neurotoxicity pacienta (PNQ).

l Potenciální mechanismus hořčíku při zlepšování CIPN Neurolog Erick Gamelin navrhl, že oxalát, metabolit oxaliplatiny, působí na sodíkové iontové kanály nebo chelatuje s vápenatými ionty, narušuje membránový potenciál a zvyšuje neuronální excitabilitu, což vede k poškození nervů. Podávání přípravků s vápenatými a hořečnatými solemi může zabránit iontové depolarizaci, čímž zabrání neuropatii. Hořčík je zásadní pro neuromuskulární přenos a působí jako stabilizátor membrány, ovlivňuje centrální i periferní nervový systém. Jeho neuroprotektivní mechanismy zahrnují snížení abnormální degenerace dorzálních kořenových ganglií (DRG) a neuronů, snížení oxidačního stresu a prevenci tkáňové hypoxie. Proto mohou nízké koncentrace hořčíku souviset s neuropatickou bolestí, zejména diabetickou neuropatií (DN). Hořčík také působí jako antagonista kanálu receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA), který se podílí na abnormálním vnímání a zpracování bolestivých signálů. Hořčík je nabitý, vysoce rozpustný ve vodě iont, který nemůže přímo procházet lipidovou vrstvou stratum corneum. Může pronikat éterickými oleji, které uvolňují kožní bariéru, zvyšují propustnost vody a dalších molekul a podporují místní krevní oběh, nepřímo napomáhají pohybu rozpustných látek (jako jsou hořečnaté soli). Studie ukazují, že iontoforéza může zvýšit absorpci. Slabý stejnosměrný proud v elektrické nožní lázni s roztokem hořčíku vytváří "elektro-poháněný" efekt, který tlačí ionty hořčíku směrem k pokožce, zvyšuje šanci nabitých částic být absorbovány kůží ve vodném prostředí.

Nízké hladiny hořčíku jsou také spojeny s narušenou funkcí periferních nervů a axonální degenerací, což může zhoršovat příznaky neuropatie. Proto může být pokles koncentrace hořčíku faktorem vedoucím k rozvoji nebo zhoršení periferní neuropatie. Dále mohou být koncentrace hořčíku v séru a intracelulárně důležitými ukazateli pro predikci vývoje a budoucí prognózy periferní neuropatie; nicméně současný související výzkum je omezený a korelace mezi intervencí hořčíku a zlepšením periferní neuropatie, kvality spánku a kvality života zůstává nedostatečně prozkoumána.

(III) Výzkumná mezera Kolorektální karcinom je běžný nádor na Tchaj-wanu, a zatímco jeho léčba účinně zlepšuje přežití, chemoterapie často způsobuje CIPN, což vede k příznakům jako necitlivost, brnění a pálivá bolest v rukou a nohou. To následně ovlivňuje denní aktivity, spánek a kvalitu života. Existující studie se zaměřují hlavně na obecné diskuse o vedlejších účincích chemoterapie, s omezeným výzkumem dlouhodobého dopadu CIPN a potenciálních metod zlepšení.

Nedávná literatura naznačuje, že nízká koncentrace iontů hořčíku souvisí s poruchou nervové funkce a axonální degenerací, potenciálně slouží jako klíčový faktor ve vývoji nebo zhoršení periferní neuropatie. Nicméně chybí randomizované kontrolované studie zaměřené na pacienty s chemoterapií CRC, které by ověřily, zda suplementace hořčíkem může zlepšit CIPN. Dále, ačkoli jsou koncentrace hořčíku v séru a intracelulárně považovány za důležité biomarkery pro predikci vývoje a prognózy CIPN, chybí relevantní longitudinální sledovací studie. Klíčové je, že minulý výzkum se z velké části zaměřil na symptomatickou úlevu, zřídka integroval kvalitu spánku a kvalitu života do komplexního hodnocení. Proto kauzální vztah mezi "Intervencí hořčíku - Periferní neuropatie - Kvalita spánku - Kvalita života" zůstává nejasný.

Na základě výše uvedených mezer tato studie navrhuje randomizovanou kontrolovanou studii kombinovanou s longitudinálním designem, aby prozkoumala účinnost intervence hořčíku při zlepšování periferní neuropatie u pacientů s chemoterapií CRC a dále zkoumala změny v koncentraci hořčíku v séru, kvalitě spánku a kvalitě života. Cílem je poskytnout důležitý základ pro klinickou péči a hodnocení prognózy pacientů.

(IV) Metody výzkumu a plán provádění postupů l Design výzkumu Tato studie přijímá design prospektivní, randomizované kontrolované studie (RCT) s paralelní skupinou, využívá longitudinální výzkumný design. Data budou sbírána pomocí strukturovaných dotazníků. Subjekty zařazené do studie budou hodnoceny hlavním vyšetřovatelem pomocí dotazníku (T0) a poté náhodně přiřazeny k Experimentální skupině 1 (dostávající perorální hořčík (400mg) jednou denně), Experimentální skupině 2 (dostávající perorální hořčík (400mg) jednou denně a nožní koupele s roztokem hořčíku) nebo Kontrolní skupině (dostávající standardní péči).

l Místo provádění Oddělení kolorektální chirurgie. l Cílová populace a velikost vzorku Pacienti s kolorektálním karcinomem. Velikost vzorku byla vypočtena pomocí softwaru G-power 3.1 s použitím statistické metody F testu, vybrán model "ANOVA: Opakovaná měření, interakce uvnitř-mezi skupinami". Nastavením malého efektu velikosti 0,3, hladiny významnosti chyby I. typu alfa = 0,05 a statistické síly Power= 0,8, je požadovaná efektivní velikost vzorku 54 jedinců (18 na skupinu). Odhad 20% ztráty sledování během jednoho měsíce, plánovaný počet zařazených je 75 účastníků (25 na skupinu).

l Kroky a metody provádění Hospitalizovaní nebo ambulantní pacienti diagnostikovaní s CRC, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou kontaktováni výzkumníkem. Výzkumník osobně vysvětlí cíle a postupy studie subjektům, zajistí, že rozumí svým právům. Po získání souhlasu podepíší informovaný souhlas. Tato studie používá experimentální design. Experimentální skupina 1 (30 lidí) bude poskytnuta perorální hořčík (400mg) jednou denně. Experimentální skupina 2 (30 lidí) bude poskytnuta perorální hořčík (400mg) jednou denně a bude používat přístroj na nožní koupele s roztokem hořčíku pro teplou vodní nožní koupel po dobu 10-15 minut denně. Kontrolní skupina (30 lidí) nebude dostávat žádná intervenční opatření. Intervence bude trvat 3-6 měsíců. Během každé hospitalizace pro chemoterapii budou prováděny rutinní krevní testy a současně budou zkoumány změny v koncentraci hořčíku v séru (sběr dat proběhne celkem 6krát). Výzkumné nástroje zahrnují strukturovaný dotazník: Průzkum základních informací (17 položek), FACT/GOG-Ntx (38 položek) a Verran and Snyder-Halpern Sleep Scale (VSH) (15 položek), vyžadující přibližně 25 minut k vyplnění. Dotazníky budou rozhovory tváří v tvář prováděné hlavním vyšetřovatelem a okamžitě sbírané. Pacienti je mohou vyplnit sami, nebo hlavní vyšetřovatel může pomoci s dokončením po verbálním převyprávění.

l Kritéria pro zařazení (Vhodné pro účast)

1. Pacienti patologicky potvrzeni s diagnózou CRC.
2. Věk > 20 let.
3. Čisté vědomí.
4. Schopni komunikovat bez bariér v mandarínštině nebo tchajwanštině.
5. Pacienti přijímající nebo plánující začít přijímat chemoterapii (Oxaliplatin).

l Kritéria pro vyloučení (Nelze se účastnit)

1. Skóre ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2.
2. Pacienti používající intravenózní výživu.
3. Pacienti s preexistující neuropatií.
4. Přítomnost kožních ran.
5. Pacienti s kardiostimulátorem.
6. Pacienti s fenylketonurií.
7. Pacienti s průjmem.
8. Pacienti s renální insuficiencí.
9. Pacienti s hypermagnezemií.

10. Pacienti alergičtí na složky.

    l Protokol intervence Pro experimentální skupiny bude intervence zahájena na začátku léčby rakoviny (chemoterapie). Hlavní vyšetřovatel nebo výzkumný personál zahájí denní režim: Experimentální skupina 1 bude užívat perorální hořčík (400mg) jednou denně; Experimentální skupina 2 bude užívat perorální hořčík (400mg) jednou denně a používat nožní koupel s roztokem hořčíku po dobu 10-15 minut denně. Škála FACT/GOG-Ntx a škála VSH budou použity ke sledování změn v 1. (T1), 4. (T2), 5. (T3) a 6. (T4) léčebném cyklu, počínaje prvním léčebným cyklem.

    l Výzkumné nástroje

    1. Dotazník základních informací

       Toto zahrnuje dvě části:

       • Část 1: Osobní atributy a zdravotní stav:

       o Osobní atributy: Pohlaví, věk, vzdělání, rodinný stav, ekonomický status, zaměstnání a životní styl (včetně stravy, návyků stolice a dědičnosti).

       o Zdravotní stav: Výška, váha, Index tělesné hmotnosti (BMI), výkonnostní stav ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a další komorbidity.

       • Část 2: Charakteristiky onemocnění:

       o Název diagnózy rakoviny a ICD-10 diagnostický kód, stádium nádoru, datum patologického potvrzení, typ léčby rakoviny, dávka Oxaliplatiny atd.

    2. Škála Funkčního hodnocení rakoviny/Skupina pro gynekologickou onkologii-Neurotoxicita (FACT/GOG-Ntx) Tento nástroj, vyvinutý v roce 1998, hodnotí neurotoxicitu (subškálu neurotoxicity, Ntx subškálu) a obecnou kvalitu života (FACT-G). Hodnocení neurotoxicity se zaměřuje na problémy specifické pro vrstvy související s poruchou aktivity a neuropatickou tísní (11 položek). Celý dotazník se skládá z 38 položek a používá se k měření stupně neuropatie a jejího dopadu na kvalitu života.

       • Spolehlivost a validita: Cronbachovo alfa je 0,83.

       • Období hodnocení: Hodnotí celkový stav pacienta za poslední týden (posledních sedm dní).
       • Obsah: Pokrývá aspekty související s hodnocením funkce léčby rakoviny pacienta, včetně fyzické pohody, sociální/rodinné pohody, emoční pohody, funkční pohody a stupně periferní neuropatie.
       • Bodování: Vyšší skóre na jednotlivých položkách znamená větší závažnost. Čím vyšší je celkové skóre, tím závažnější jsou příznaky; naopak, nižší celkové skóre znamená méně zjevné příznaky.

    3. Verran and Snyder-Halpern Sleep Scale (VSH) Tato škála byla vyvinuta Snyder-Halpernem a Verranem (1987).

       • Metoda měření: Používá 10centimetrovou horizontální linii Vizuální analogové škály (VAS).

       • Počet položek: 15 položek.

       • Účel: Hodnotí spánkové vzorce subjektu.

       • Spolehlivost a validita: Cronbachovo alfa je 0,82.

       • Obsah: Každá položka popisuje subjektivně hlášené vnímání kvality spánku z předchozí noci, pokrývá čtyři hlavní kategorie: segmentaci spánku, rušení, efektivitu spánku a kompenzační spánek.

       • Bodování: Každá položka se pohybuje od 0 do 100 bodů. Vyšší skóre znamená závažnější poruchu spánku, zatímco nižší skóre znamená lepší spánek.

       ________________________________________ l Analýza dat a statistické metody Data budou organizována a archivována pomocí Excelu a zpracována a analyzována pomocí statistického softwarového balíku SPSS 23.0 (čínská verze).

       Deskriptivní statistika

       • Metody: Frekvenční distribuce, procenta, průměr, směrodatná odchylka (SD), maximum a minimum.

       Inferenční statistika

       • Rozdíly na základní linii: Nezávislé t-testy a Chi-kvadrát testy budou použity ke zkoumání rozdílů na základní linii v demografických proměnných napříč třemi skupinami.

       • Srovnání skupin a analýza trendu: Zobecněné odhadové rovnice (GEE) budou použity k analýze trendů změn uvnitř skupin a mezi skupinami v:
       • Koncentraci hořčíku v séru.
       • Syndromu ruka-noha (Periferní neuropatie).
       • Kvalitě spánku.
       • Kvalitě života.