Badanie wpływu jonów magnezu na neuropatię obwodową, stężenie jonów magnezu w surowicy, jakość snu i jakość życia u pacjentów z rakiem jelita grubego otrzymujących chemioterapię.

(I) Główny cel badania Niniejsze badanie ma na celu zrozumienie istotnego wpływu i zmian wywołanych magnezem na neuropatię obwodową podczas chemioterapii u pacjentów z rakiem jelita grubego. Ponieważ obecnie nie ma absolutnie skutecznej metody zapobiegania występowaniu neuropatii obwodowej, oczekiwane wyniki tego badania mogą dostarczyć pacjentom z rakiem jelita grubego opartą na dowodach metodę profilaktyki neuropatii obwodowej, poprawiając tym samym ich jakość życia.

(II) Tło i cele l Przegląd raka jelita grubego (CRC) Według danych Ministerstwa Zdrowia i Opieki Społecznej z 2024 roku, nowotwory złośliwe pozostają główną przyczyną zgonów na Tajwanie od 1982 roku. Rak jelita grubego (CRC) odpowiada za 13,2% zgonów z powodu raka, zajmując drugie miejsce wśród dziesięciu głównych przyczyn nowotworowych. CRC jest jednym z najczęstszych i najśmiertelniejszych nowotworów na świecie. Jego rozwój jest często stopniowy, obejmując liczne mutacje genetyczne. Opierając się na sekwencji gruczolak-rak, normalne komórki nabłonkowe błony śluzowej jelita grubego nadmiernie proliferują z powodu utraty genu APC (gruczolakowatej polipowatości jelita grubego), stopniowo tworząc wczesne gruczolaki. Postępuje to do CRC z powodu aktywacji genu K-RAS (gen Kirsten-ras) i delecji genu DCC (usunięty w raku jelita grubego), a następnie przerzutuje do innych części ciała. Ściana jelita grubego składa się z błony śluzowej, podśluzówki, błony mięśniowej właściwej, podsurowicówki i surowicówki. Chociaż polipy zwykle zaczynają się jako łagodne, długotrwały rozwój może prowadzić do przekształcenia części z nich w nowotwór złośliwy i transformacji w CRC. CRC klasyfikuje się według lokalizacji: około 10% w kątnicy, 2% w okrężnicy wstępującej, 10% w okrężnicy poprzecznej, 3% w okrężnicy zstępującej, 25% w esicy i 50% w odbytnicy. Ponad 95% przypadków CRC to przede wszystkim gruczolakoraki. Występowanie CRC na Tajwanie jest związane z dietą, stylem życia i dziedzicznością, a częstość występowania u mężczyzn jest około 20% do 30% wyższa niż u kobiet.

l Działania niepożądane związane z leczeniem i neuropatia Osoby z nowo rozpoznanym CRC są przede wszystkim leczone chirurgicznie, często uzupełniane radioterapią i chemioterapią, które mogą być podawane samodzielnie lub w połączeniu. Działania niepożądane połączonej chemio- i radioterapii obejmują zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiany smaku, suchość w ustach, nudności, wymioty, zmęczenie, biegunkę i neuropatię obwodową, co w konsekwencji wpływa na funkcje fizjologiczne pacjentów i jakość ich życia. Chemioterapia ma znaczący wpływ na poprawę wskaźnika przeżycia w CRC. Jednak pacjenci często cierpią z powodu długotrwałych skutków ubocznych tego leczenia. Leki chemioterapeutyczne powszechnie stosowane w leczeniu CRC są wysoce toksyczne dla obwodowego układu nerwowego. Dlatego pacjenci często rozwijają wywołaną chemioterapią neuropatię obwodową (CIPN). Najczęstszym przejawem jest neuropatia czuciowa, prowadząca do poważnego upośledzenia zręczności, mobilności i równowagi. Objawy obejmują mrowienie, drętwienie i palący ból w dłoniach lub stopach, zbiorczo określane jako zespół dłoniowo-podeszwowy (HFS).

Wystąpienie HFS powoduje dyskomfort w codziennym życiu pacjentów z CRC, poważnie upośledzając ich codzienne czynności, w tym trudności z precyzyjnymi umiejętnościami motorycznymi, zręcznością, mobilnością i równowagą. Wpływa to na rutynę pacjentów, sen i obniża jakość życia, potencjalnie prowadząc do redukcji dawki, a nawet przerwania leczenia. HFS może wymagać sześciu miesięcy lub więcej po zaprzestaniu leczenia, aby powoli się poprawić i zniknąć, co czyni zapobieganie i ciągłe zarządzanie HFS niezwykle ważnym. Typowe narzędzia do oceny HFS obejmują Funkcjonalną Ocenę Terapii Nowotworowej/Grupy Onkologii Ginekologicznej-neurotoksyczności (FACT/GOG-Ntx), Kryteria Toksyczności Wspólne dla Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTCAE) oraz Kwestionariusz Neurotoksyczności Pacjenta (PNQ).

l Potencjalny mechanizm magnezu w poprawie CIPN Neurolog Erick Gamelin zaproponował, że szczawian, metabolit oksaliplatyny, działa na kanały sodowe lub chelatuje się z jonami wapnia, zaburzając potencjał napięciowy i zwiększając pobudliwość neuronów, prowadząc do uszkodzenia nerwów. Podawanie preparatów soli wapnia i magnezu może zapobiegać depolaryzacji jonów, zapobiegając w ten sposób neuropatii. Magnez jest kluczowy dla przekazu nerwowo-mięśniowego i działa jako stabilizator błon, wpływając zarówno na ośrodkowy, jak i obwodowy układ nerwowy. Jego mechanizmy neuroprotekcyjne obejmują redukcję nieprawidłowego zwoju grzbietowego korzenia (DRG) i degeneracji neuronów, zmniejszanie stresu oksydacyjnego oraz zapobieganie niedotlenieniu tkanek. Dlatego niskie stężenia magnezu mogą być związane z bólem neuropatycznym, zwłaszcza neuropatią cukrzycową (DN). Magnez działa również jako antagonista kanału receptora N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA), zaangażowanego w nieprawidłowe odczuwanie i przetwarzanie sygnałów bólowych. Magnez jest naładowanym, wysoce rozpuszczalnym w wodzie jonem, który nie może bezpośrednio przekraczać lipidowej warstwy rogowej. Może przenikać przez olejki eteryczne, które rozluźniają barierę skórną, zwiększając przepuszczalność wody i innych cząsteczek oraz promując miejscowe krążenie krwi, pośrednio wspomagając ruch substancji rozpuszczonych (jak sole magnezu). Badania pokazują, że jonoforeza może zwiększyć wchłanianie. Słaby prąd stały w elektrycznej kąpieli stóp z roztworem magnezu tworzy efekt "elektrowpychania", wypychając jony magnezu w kierunku skóry, zwiększając szansę na wchłanianie naładowanych cząstek przez skórę w środowisku wodnym.

Niskie poziomy magnezu są również związane z upośledzeniem funkcji nerwów obwodowych i degeneracją aksonów, co może nasilać objawy neuropatii. Zatem spadek stężenia magnezu może być czynnikiem prowadzącym do rozwoju lub pogorszenia neuropatii obwodowej. Ponadto, stężenia magnezu w surowicy i wewnątrzkomórkowe mogą być ważnymi wskaźnikami do przewidywania rozwoju i przyszłego rokowania neuropatii obwodowej; jednak obecne powiązane badania są ograniczone, a korelacja między interwencją magnezową a poprawą neuropatii obwodowej, jakości snu i jakości życia pozostaje niewystarczająco zbadana.

(III) Luka badawcza Rak jelita grubego jest powszechnym nowotworem na Tajwanie, a choć jego leczenie skutecznie poprawia przeżycie, chemioterapia często powoduje CIPN, prowadząc do objawów takich jak drętwienie, mrowienie i palący ból w dłoniach i stopach. To z kolei wpływa na codzienne czynności, sen i jakość życia. Istniejące badania koncentrują się głównie na ogólnych dyskusjach dotyczących skutków ubocznych chemioterapii, z ograniczonymi badaniami nad długoterminowym wpływem CIPN i potencjalnymi metodami poprawy.

Ostatnia literatura sugeruje, że niskie stężenie jonów magnezu jest związane z upośledzeniem funkcji nerwów i degeneracją aksonów, potencjalnie służąc jako kluczowy czynnik w rozwoju lub pogorszeniu neuropatii obwodowej. Jednak brakuje randomizowanych badań kontrolowanych skierowanych do pacjentów z chemioterapią CRC, aby zweryfikować, czy suplementacja magnezu może poprawić CIPN. Ponadto, chociaż stężenia magnezu w surowicy i wewnątrzkomórkowe są uważane za ważne biomarkery do przewidywania rozwoju i rokowania CIPN, brakuje odpowiednich badań podłużnych z obserwacją. Kluczowe jest, że przeszłe badania w dużej mierze skupiały się na łagodzeniu objawów, rzadko integrując jakość snu i jakość życia w kompleksową ocenę. Dlatego związek przyczynowy między "Interwencją Magnezową - Neuropatią Obwodową - Jakością Snu - Jakością Życia" pozostaje niejasny.

W oparciu o wspomniane luki, niniejsze badanie proponuje randomizowane badanie kontrolowane połączone z projektem podłużnym, aby zbadać skuteczność interwencji magnezowej w poprawie neuropatii obwodowej u pacjentów z chemioterapią CRC, oraz dalej zbadać zmiany w stężeniu magnezu w surowicy, jakości snu i jakości życia. Celem jest dostarczenie ważnej podstawy dla opieki klinicznej i oceny rokowania pacjentów.

(IV) Metody badawcze i harmonogram wykonania procedury l Projekt badania Niniejsze badanie przyjmuje prospektywny, randomizowany, kontrolowany projekt (RCT) z podejściem grup równoległych, wykorzystując podłużny projekt badawczy. Dane będą zbierane za pomocą ustrukturyzowanych kwestionariuszy. Uczestnicy badania zostaną ocenieni przez głównego badacza za pomocą kwestionariusza (T0), a następnie losowo przydzieleni do Grupy Eksperymentalnej 1 (otrzymującej doustny magnez (400mg) raz dziennie), Grupy Eksperymentalnej 2 (otrzymującej doustny magnez (400mg) raz dziennie i kąpiele stóp z roztworem magnezu) lub Grupy Kontrolnej (otrzymującej standardową opiekę).

l Miejsce wykonania Oddział Chirurgii Jelita Grubego. l Populacja docelowa i wielkość próby Pacjenci z rakiem jelita grubego. Wielkość próby została obliczona przy użyciu oprogramowania G-power 3.1 z metodą statystyczną testu F, wybierając model "ANOVA: Powtarzane pomiary, interakcja wewnątrz-miedzy". Ustawiając mały rozmiar efektu 0,3, poziom istotności błędu typu I alfa = 0,05 i moc statystyczną Power= 0,8, wymagana efektywna wielkość próby wynosi 54 osoby (18 na grupę). Szacując 20% utratę do obserwacji w ciągu miesiąca, planowane włączenie to 75 uczestników (25 na grupę).

l Kroki wykonania i metody Pacjenci hospitalizowani lub ambulatoryjni z rozpoznaniem CRC, którzy spełniają kryteria włączenia i wykluczenia, zostaną podejści przez badacza. Badacz osobiście wyjaśni cele i procedury badania uczestnikom, zapewniając, że rozumieją swoje prawa. Po uzyskaniu zgody podpiszą formularz świadomej zgody. Niniejsze badanie stosuje projekt eksperymentalny. Grupie Eksperymentalnej 1 (30 osób) zostanie dostarczony doustny magnez (400mg) raz dziennie. Grupie Eksperymentalnej 2 (30 osób) zostanie dostarczony doustny magnez (400mg) raz dziennie i będą używać urządzenia do kąpieli stóp z roztworem magnezu do ciepłej kąpieli stóp przez 10-15 minut dziennie. Grupa Kontrolna (30 osób) nie otrzyma żadnych środków interwencyjnych. Interwencja będzie trwać 3-6 miesięcy. Podczas każdej hospitalizacji z powodu chemioterapii będą przeprowadzane rutynowe badania krwi, a jednocześnie badane będą zmiany stężenia magnezu w surowicy (Zbiór danych odbędzie się łącznie 6 razy). Instrumenty badawcze obejmują ustrukturyzowany kwestionariusz: Badanie Informacji Podstawowych (17 pozycji), FACT/GOG-Ntx (38 pozycji) oraz Skalę Snu Verrana i Snyder-Halpern (VSH) (15 pozycji), wymagający około 25 minut do wypełnienia. Kwestionariusze będą przeprowadzane jako wywiady twarzą w twarz przez głównego badacza i natychmiast zbierane. Pacjenci mogą wypełniać je samodzielnie, lub główny badacz może pomóc w uzupełnieniu po ustnym przedstawieniu.

l Kryteria włączenia (Nadaje się do udziału)

1. Pacjenci z patologicznie potwierdzonym rozpoznaniem CRC.
2. Wiek > 20 lat.
3. Jasna świadomość.
4. Zdolność do komunikacji bez barier w języku mandaryńskim lub tajwańskim.
5. Pacjenci otrzymujący lub planujący rozpocząć chemioterapię (Oksaliplatyna).

l Kryteria wykluczenia (Nie może uczestniczyć)

1. Wynik ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2.
2. Pacjenci stosujący żywienie dożylne.
3. Pacjenci z istniejącą wcześniej neuropatią.
4. Obecność ran skórnych.
5. Pacjenci z rozrusznikiem serca.
6. Pacjenci z fenyloketonurią.
7. Pacjenci z biegunką.
8. Pacjenci z niewydolnością nerek.
9. Pacjenci z hipermagnezemią.
10. Pacjenci uczuleni na składniki.

l Protokół interwencji Dla grup eksperymentalnych interwencja rozpocznie się na początku leczenia przeciwnowotworowego (chemioterapii). Główny badacz lub personel badawczy rozpocznie codzienny reżim: Grupa Eksperymentalna 1 będzie przyjmować doustny magnez (400mg) raz dziennie; Grupa Eksperymentalna 2 będzie przyjmować doustny magnez (400mg) raz dziennie i używać kąpieli stóp z roztworem magnezu przez 10-15 minut dziennie. Skala FACT/GOG-Ntx i skala VSH będą używane do śledzenia zmian w 1. (T1), 4. (T2), 5. (T3) i 6. (T4) cyklu leczenia, zaczynając od pierwszego cyklu leczenia.

l Instrumenty badawcze

1. Kwestionariusz Informacji Podstawowych
   Obejmuje dwie części:
   • Część 1: Atrybuty osobiste i stan zdrowia:
   o Atrybuty osobiste: Płeć, wiek, poziom wykształcenia, stan cywilny, status ekonomiczny, status zatrudnienia i styl życia (w tym dieta, nawyki jelitowe i dziedziczność).
   o Stan zdrowia: Wzrost, waga, Wskaźnik Masy Ciała (BMI), status wydolności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) i inne choroby współistniejące.
   • Część 2: Charakterystyka choroby:
   o Nazwa rozpoznania raka i kod rozpoznania ICD-10, stopień zaawansowania guza, data potwierdzenia patologicznego, rodzaj leczenia przeciwnowotworowego, dawka Oksaliplatyny, itp.
2. Skala Funkcjonalnej Oceny Terapii Nowotworowej/Grupy Onkologii Ginekologicznej-Neurotoksyczności (FACT/GOG-Ntx) Ten instrument, opracowany w 1998 roku, ocenia neurotoksyczność (podskala neurotoksyczności, podskala Ntx) i ogólną jakość życia (FACT-G).
   Ocena neurotoksyczności koncentruje się na problemach specyficznych dla warstw związanych z upośledzeniem aktywności i dystresem neuropatycznym (11 pozycji).
   Cały kwestionariusz składa się z 38 pozycji i jest używany do pomiaru stopnia neuropatii i jej wpływu na jakość życia.
   • Rzetelność i trafność: Alfa Cronbacha wynosi 0,83.
   • Okres oceny: Ocenia ogólny stan pacjenta z ostatniego tygodnia (ostatnie siedem dni).
   • Treść: Obejmuje aspekty związane z funkcjonalną oceną leczenia nowotworu pacjenta, w tym dobre samopoczucie fizyczne, społeczne/rodzinne, emocjonalne, funkcjonalne oraz stopień neuropatii obwodowej.
   • Punktacja: Wyższe wyniki na poszczególnych pozycjach wskazują na większą ciężkość.
     Im wyższy łączny wynik, tym cięższe objawy; odwrotnie, niższy łączny wynik wskazuje na mniej wyraźne objawy.
3. Skala Snu Verrana i Snyder-Halpern (VSH) Ta skala została opracowana przez Snyder-Halpern i Verrana (1987).
   • Metoda pomiaru: Używa 10-centymetrowej poziomej linii Skali Wizualno-Analogowej (VAS).
   • Liczba pozycji: 15 pozycji.
   • Cel: Ocenia wzorce snu uczestnika.
   • Rzetelność i trafność: Alfa Cronbacha wynosi 0,82.
   • Treść: Każda pozycja opisuje samoocenę uczestnika dotyczącą jakości snu z poprzedniej nocy, obejmując cztery główne kategorie: segmentację snu, zaburzenia, skuteczność snu i sen kompensacyjny.
   • Punktacja: Każda pozycja mieści się w zakresie od 0 do 100 punktów.
   Wyższy wynik wskazuje na cięższe zaburzenia snu, podczas gdy niższy wynik wskazuje na lepszy sen.
   ________________________________________ l Analiza danych i metody statystyczne Dane zostaną uporządkowane i zarchiwizowane przy użyciu Excela, oraz przetworzone i przeanalizowane przy użyciu pakietu oprogramowania statystycznego SPSS 23.0 (wersja chińska).
   Statystyki opisowe
   • Metody: Rozkład częstotliwości, procent, średnia, odchylenie standardowe (SD), wartości maksymalne i minimalne.
   Statystyki inferencyjne
   • Różnice wyjściowe: Niezależne testy t i testy Chi-kwadrat zostaną użyte do zbadania różnic wyjściowych w zmiennych demograficznych w trzech grupach.
   • Porównanie grup i analiza trendu: Uogólnione równania szacunkowe (GEE) zostaną wykorzystane do analizy trendów zmian wewnątrz grup i między grupami w:
     • Stężeniu magnezu w surowicy.
     • Zespole dłoniowo-podeszwowym (Neuropatia obwodowa).
     • Jakości snu.
     • Jakości życia.