Magnesiumionien vaikutusten tutkiminen perifeeriseen neuropatiaan, seerumin magnesiumionipitoisuuteen, unen laatuun ja elämänlaatuun paksu- ja peräsuolen syöpää sairastavilla potilailla, jotka saavat kemoterapiaa.

(I) Tutkimuksen päätarkoitus Tämän tutkimuksen tavoitteena on ymmärtää magnesiumin merkitys ja muutokset suolistosyöpäpotilaiden hermojen vaurioissa (perifeerinen neuropatia) kemoterapian aikana. Koska hermojen vaurioiden ehkäisemiseen ei tällä hetkellä ole täysin tehokasta menetelmää, tämän tutkimuksen odotetut tulokset voivat tarjota suolistosyöpäpotilaille näyttöön perustuvan menetelmän hermojen vaurioiden ehkäisyyn, mikä parantaa heidän elämänlaatuaan.

(II) Tausta ja tavoitteet l Suolistosyövän yleiskatsaus (CRC) Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen (Ministry of Health and Welfare) vuoden 2024 tietojen mukaan pahanlaatuiset kasvaimet ovat olleet Taiwanin yleisin kuolinsyy vuodesta 1982 lähtien. Suolistosyöpä (CRC) muodostaa 13,2 % syöpäkuolemista, sijoittuen toiseksi kymmenen tärkeimmän syöpäkuolinsyyn joukossa. CRC on yksi yleisimmistä ja tappavimmista syövistä maailmanlaajuisesti. Sen kehittyminen on usein vähittäistä ja sisältää useita geneettisiä mutaatioita. Perustuen adenoma-karsinooma-sekvenssiin, normaalit paksun suolen limakalvon epiteelisolut liikasuorittavat APC-geenin (adenomatous polyposis coli) menetyksen vuoksi, muodostaen vähitellen varhaisia adenoomia. Tämä edistyy CRC:ksi K-RAS-geenin (Kirsten-ras) aktivoitumisen ja DCC-geenin (deleted in colon cancer) poiston vuoksi, leviäen myöhemmin muihin kehon osiin. Paksun suolen seinämä koostuu limakalvosta, alimukosasta, omasta lihaskerroksesta, aliserosasta ja serosasta. Vaikka polyypit alkavat tyypillisesti hyvänlaatuisina, pitkäaikainen kehitys voi johtaa osan niistä syöpäistumiseen ja muuttumiseen CRC:ksi. CRC luokitellaan sijainnin mukaan: noin 10 % umpisuolessa, 2 % nousevassa paksusuolessa, 10 % poikittaisessa paksusuolessa, 3 % laskevassa paksusuolessa, 25 % sigmasuolessa ja 50 % peräsuolessa. Yli 95 % CRC-tapauksista on ensisijaisesti adenokarsinoomaa. CRC:n ilmaantuvuus Taiwanissa liittyy ruokavalioon, elämäntapaan ja perinnöllisyyteen, ja ilmaantuvuus miehillä on noin 20–30 % korkeampi kuin naisilla.

l Hoitoon liittyvät haittavaikutukset ja hermovauriot Vastaavasti diagnosoidut CRC-potilaat hoidetaan ensisijaisesti leikkauksella, usein täydennettynä sädehoidolla ja kemoterapialla, joita voidaan antaa yksin tai yhdistelmänä. Kemoterapian ja sädehoidon yhdistelmän haittavaikutukset sisältävät suun limakalvon tulehduksen, maun muutoksen, suun kuivuuden, pahoinvointia, oksentelua, väsymystä, ripulia ja hermojen vaurioita (perifeerinen neuropatia), mikä vaikuttaa potilaiden fysiologiseen toimintaan ja elämänlaatuun. Kemoterapialla on merkittävä vaikutus CRC-potilaiden selviytymisprosenttiin. Kuitenkin potilaat kärsivät usein pitkäaikaisista hoitoon liittyvistä haittavaikutuksista. CRC:n hoidossa yleisesti käytetyt kemoterapialääkkeet ovat erittäin myrkyllisiä perifeeriselle hermostolle. Siksi potilaat kehittävät usein kemoterapiaindusoitua hermovauriota (CIPN). Yleisin ilmenemismuoto on sensorinen neuropatia, joka johtaa taitojen, liikkuvuuden ja tasapainon vakavaan heikkenemiseen. Oireisiin kuuluvat pistely, puutumus ja polttava kipu käsiin tai jalkoihin, yhteisnimeltään käsi-jalka-oireyhtymä (HFS).

HFS:n ilmaantuminen aiheuttaa epämukavuutta CRC-potilaiden arjessa, heikentäen vakavasti heidän päivittäisiä toimintojaan, mukaan lukien hienomotoristen taitojen, taitavuuden, liikkuvuuden ja tasapainon vaikeudet. Tämä vaikuttaa potilaiden rutiineihin, uneen ja vähentää elämänlaatua, mahdollisesti johtaen annoksen vähentämiseen tai jopa hoidon keskeyttämiseen. HFS voi kestää kuusi kuukautta tai enemmän hoidon lopettamisen jälkeen hitaasti parantua ja hävitä, mikä tekee HFS:n ehkäisystä ja jatkuvasta hoidosta erittäin tärkeää. Yleisiä HFS:n arviointityökaluja ovat Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-neurotoksisuus (FACT/GOG-Ntx), National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) ja Patient Neurotoxicity Questionnaire (PNQ).

l Magnesiumin mahdollinen mekanismi CIPN:n parantamisessa Neurologi Erick Gamelin esitti, että oksaliplatinin metaboliitti oksalaatti vaikuttaa natriumionikanaviin tai kelatoi kalsiumioneja, häiriten jännitepotentiaalia ja lisäten neuronien herkkyyttä, johtaen hermovaurioon. Kalsium- ja magnesiumsuolavalmiiden antaminen voi estää ionien depolarisaatiota, estäen siten neuropatian. Magnesium on ratkaisevan tärkeää hermo-lihas-välitykselle ja toimii kalvon stabiloijana, vaikuttaen sekä keskus- että perifeeriseen hermostoon. Sen neuroprotektiiviset mekanismit sisältävät epänormaalin selkäydinlihaksen (DRG) ja neuronien rappeutumisen vähentämisen, oksidatiivisen stressin vähentämisen ja kudoshypoksian estämisen. Siksi matalat magnesiumpitoisuudet voivat liittyä neuropaattiseen kipuun, erityisesti diabetiseen neuropatiaan (DN). Magnesium toimii myös N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorikanavan antagonistina, osallistuen epänormaaliin tuntemukseen ja kipusignaalin käsittelyyn. Magnesium on varautunut, erittäin vesi-liukoinen ioni, joka ei voi suoraan ylittää lipidikerrosta. Se voi tunkeutua eteeristen öljyjen kautta, jotka löysentävät ihon estettä, lisäten veden ja muiden molekyylien läpäisevyyttä, ja edistäen paikallista verenkiertoa, auttaen epäsuorasti liukoisien aineiden (kuten magnesiumsuolojen) liikettä. Tutkimukset osoittavat, että iontoforesi voi parantaa imeytymistä. Heikko tasavirta magnesiumliuoksella varustetussa sähköisessä jalkakylvyssä luo "sähköajon" vaikutuksen, työntäen magnesiumioneja kohti ihoa, lisäten varautuneiden hiukkasten mahdollisuutta imeytyä ihon läpi vesimediassa.

Matalat magnesiumtasoihin liittyy myös heikentynyt perifeerinen hermotointi ja aksonien rappeutuminen, mikä voi pahentaa neuropatian oireita. Siten magnesiumpitoisuuden lasku voi olla tekijä, joka johtaa perifeerisen neuropatian kehittymiseen tai pahenemiseen. Lisäksi seerumin ja solunsisäiset magnesiumpitoisuudet voivat olla tärkeitä indikaattoreita perifeerisen neuropatian kehittymisen ja tulevan ennusteen ennustamiseen; kuitenkin nykyiset liittyvät tutkimukset ovat rajoitettuja, ja magnesiumintervention ja perifeerisen neuropatian, unenlaadun ja elämänlaadun parantumisen välinen korrelaatio on edelleen riittämättömästi tutkittu.

(III) Tutkimusaukko Suolistosyöpä on yleinen syöpä Taiwanissa, ja vaikka sen hoito parantaa tehokkaasti selviytymistä, kemoterapia aiheuttaa usein CIPN:ää, johtaen oireisiin kuten puutumiseen, pistelyyn ja polttavaan kipuun käsiin ja jalkoihin. Tämä vaikuttaa myöhemmin päivittäisiin toimintoihin, uneen ja elämänlaatuun. Olemassa olevat tutkimukset keskittyvät pääasiassa kemoterapian haittavaikutusten yleisiin käsittelyihin, ja CIPN:n pitkäaikaisvaikutuksista ja mahdollisista parannusmenetelmistä on rajallista tutkimusta.

Viimeaikainen kirjallisuus viittaa siihen, että matala magnesiumionipitoisuus liittyy hermotointihäiriöön ja aksonien rappeutumiseen, mahdollisesti toimien kriittisenä tekijänä perifeerisen neuropatian kehittymisessä tai pahenemisessa. Kuitenkin satunnaistettuja kontrolloituja kokeita, jotka kohdistuvat CRC-kemoterapiapotilaille magnesiumlisäyksen parantavan CIPN:ää, puuttuu. Lisäksi, vaikka seerumin ja solunsisäiset magnesiumpitoisuudet katsotaan tärkeiksi biomarkkereiksi CIPN:n kehittymisen ja ennusteen ennustamiseen, liittyviä pitkittäisiä seurantatutkimuksia puuttuu. Ratkaisevasti, menneet tutkimukset ovat keskittyneet lähinnä oireiden lievitykseen, harvoin integroiden unenlaadun ja elämänlaadun kattavaan arviointiin. Siksi kausaalinen suhde "Magnesiuminterventio - Perifeerinen neuropatia - Unenlaatu - Elämänlaatu" on edelleen epäselvä.

Perustuen edellä mainittuihin aukkoihin, tämä tutkimus ehdottaa satunnaistettua kontrolloitua koetta yhdistettynä pitkittäiseen suunnitteluun tutkiakseen magnesiumintervention tehokkuutta perifeerisen neuropatian parantamisessa CRC-kemoterapiapotilailla, ja tarkastaa lisäksi muutoksia seerumin magnesiumpitoisuudessa, unenlaadussa ja elämänlaadussa. Tavoitteena on tarjota tärkeä perusta kliiniseen hoitoon ja potilaan ennusteen arviointiin.

(IV) Tutkimusmenetelmät ja toimenpideaikataulu l Tutkimussuunnittelu Tämä tutkimus hyväksyy prospektiivisen, satunnaistetun kontrolloidun kokeen (RCT) suunnittelun rinnakkaisryhmämenetelmällä, hyödyntäen pitkittäistä tutkimussuunnittelua. Tiedot kerätään strukturoiduilla kyselylomakkeilla. Tutkimukseen osallistuvat henkilöt arvioidaan päätutkijan toimesta kyselylomakkeella (T0) ja sitten satunnaisesti jaetaan Kokeelliseen ryhmään 1 (saa suun kautta magnesiumia (400mg) kerran päivässä), Kokeelliseen ryhmään 2 (saa suun kautta magnesiumia (400mg) kerran päivässä ja magnesiumliuosjalkakylpyjä) tai Kontrolliryhmään (saa standardihoidon).

l Toteutuspaikka Suolistokirurgian osasto. l Kohderyhmä ja otoskoko Suolistosyöpäpotilaat. Otoskoko laskettiin G-power 3.1 -ohjelmistolla F-testin tilastollisella menetelmällä, valiten "ANOVA: Toistetut mittaukset, sisällä-välillä vuorovaikutus" -mallin. Asettamalla pieni vaikutuskoko 0.3, tyypin I virheen merkitsevyystaso alpha = 0.05 ja tilastollinen voima Power = 0.8, vaadittu tehokas otoskoko on 54 henkilöä (18 per ryhmä). Arvioimalla 20 % seurantakatoa kuukauden sisällä, suunniteltu osallistujamäärä on 75 osallistujaa (25 per ryhmä).

l Toteutusvaiheet ja menetelmät Sisä- tai ulkopotilaat, joilla on CRC-diagnoosi ja jotka täyttävät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, otetaan yhteyttä tutkijan toimesta. Tutkija selittää henkilökohtaisesti tutkimuksen tavoitteet ja menettelyt osallistujille, varmistaen, että he ymmärtävät oikeutensa. Suostumuksen saamisen jälkeen he allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuslomakkeen. Tämä tutkimus käyttää kokeellista suunnittelua. Kokeelliselle ryhmälle 1 (30 henkilöä) tarjotaan suun kautta magnesiumia (400mg) kerran päivässä. Kokeelliselle ryhmälle 2 (30 henkilöä) tarjotaan suun kautta magnesiumia (400mg) kerran päivässä ja he käyttävät magnesiumliuoksella varustettua jalkakylpykonetta lämpimän veden jalkakylvyssä 10–15 minuuttia päivässä. Kontrolliryhmä (30 henkilöä) ei saa interventiomenetelmiä. Interventio kestää 3–6 kuukautta. Jokaisen kemoterapiavierailun aikana suoritetaan rutiiniverikokeet, ja samanaikaisesti tarkastetaan muutoksia seerumin magnesiumpitoisuudessa (Tiedonkeruu tapahtuu yhteensä 6 kertaa). Tutkimusvälineet sisältävät strukturoidun kyselylomakkeen: Perustietokysely (17 kohdetta), FACT/GOG-Ntx (38 kohdetta) ja Verran ja Snyder-Halpern Sleep Scale (VSH) (15 kohdetta), vaatien noin 25 minuuttia täyttämiseen. Kyselylomakkeet tehdään kasvokkain haastatteluina päätutkijan toimesta ja kerätään välittömästi. Potilaat voivat täyttää ne itse, tai päätutkija voi auttaa täyttämään ne suullisen kertomuksen jälkeen.

l Sisällyttämiskriteerit (Sopii osallistumiseen)

1. Potilaat, joilla on patologisesti vahvistettu CRC-diagnoosi.
2. Ikä > 20 vuotta.
3. Selvä tietoisuus.
4. Pystyy kommunikoimaan esteettömästi mandariiniksi tai taiwaniksi.
5. Potilaat, jotka saavat tai aikovat aloittaa kemoterapian (Oksaliplatiini). l Poissulkemiskriteerit (Ei voi osallistua)

1. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -pistemäärä ≥2.
2. Potilaat, jotka käyttävät laskimoravitsemusta.
3. Potilaat, joilla on ennalta olemassa oleva neuropatia.
4. Ihon haavoja.
5. Potilaat, joilla on sydämen tahdistin.
6. Potilaat, joilla on fenyyliketonuria.
7. Potilaat, joilla on ripuli.
8. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta.
9. Potilaat, joilla on hypermagnesemia.
10. Potilaat, joilla on allergia ainesosille. l Interventioprotokolla Kokeellisille ryhmille interventio alkaa syöpähoidon (kemoterapian) alussa. Päätutkija tai tutkimushenkilöstö aloittaa päivittäisen ohjelman: Kokeellinen ryhmä 1 ottaa suun kautta magnesiumia (400mg) kerran päivässä; Kokeellinen ryhmä 2 ottaa suun kautta magnesiumia (400mg) kerran päivässä ja käyttää magnesiumliuosjalkakylpyä 10–15 minuuttia päivässä. FACT/GOG-Ntx -asteikkoa ja VSH-asteikkoa käytetään muutosten seuraamiseen 1. (T1), 4. (T2), 5. (T3) ja 6. (T4) hoitosyklin aikana, alkaen ensimmäisestä hoitosyklista.

l Tutkimusvälineet

1. Perustietokyselylomake

Tämä sisältää kaksi osaa:

• Osa 1: Henkilökohtaiset ominaisuudet ja terveydentila:

o Henkilökohtaiset ominaisuudet: Sukupuoli, ikä, koulutustaso, siviilisääty, taloudellinen tila, työllisyystila ja elämäntapa (mukaan lukien ruokavalio, ulostamistavat ja perinnöllisyys).

o Terveydentila: Pituus, paino, painoindeksi (BMI), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyky ja muut sairaudet.

• Osa 2: Sairauden ominaisuudet:

o Syöpädiagnoosin nimi ja ICD-10 -diagnoosikoodi, kasvaimen vaihe, patologisen vahvistuksen päivämäärä, syöpähoidon tyyppi, Oksaliplatiniannos jne.

Neurotoksisuuden arviointi keskittyy kerroskohtaisiin ongelmiin liittyen toimintakyvyn heikkenemiseen ja neuropaattiseen ahdistukseen (11 kohdetta).

Koko kyselylomake koostuu 38 kohdesta ja sitä käytetään neuropatian asteen ja sen vaikutuksen mittaamiseen elämänlaatuun.

• Luotettavuus ja validiteetti: Cronbachin alfa on 0.83.

• Arviointijakso: Arvioi potilaan kokonaistilaa viimeisen viikon aikana (viimeiset seitsemän päivää).
• Sisältö: Kattaa potilaan syöpähoidon toiminnan arviointiin liittyviä näkökohtia, mukaan lukien fyysinen hyvinvointi, sosiaalinen/perheellinen hyvinvointi, emotionaalinen hyvinvointi, toiminnallinen hyvinvointi ja perifeerisen neuropatian aste.
• Pisteytys: Korkeammat pisteet yksittäisissä kohdissa osoittavat suurempaa vakavuutta. Mitä korkeampi kokonaispistemäärä, sitä vakavammat oireet; päinvastoin, matalampi kokonaispistemäärä osoittaa vähemmän ilmeisiä oireita.

• Mittausmenetelmä: Käyttää 10-senttimetristä visuaalista analogiasuuntaa (VAS) vaakaviivaa.

• Kohteiden määrä: 15 kohdetta.

• Tarkoitus: Arvioi osallistujan unimalleja.

• Luotettavuus ja validiteetti: Cronbachin alfa on 0.82.

• Sisältö: Jokainen kohta kuvaa osallistujan itse raportoimaa unenlaadun kokemusta edellisestä yöstä, kattaen neljä pääluokkaa: unen segmentointi, häiriö, unen tehokkuus ja kompensoiva uni.

• Pisteytys: Jokainen kohta vaihtelee 0–100 pistettä. Korkeampi pistemäärä osoittaa vakavampaa unihäiriötä, kun taas matalampi pistemäärä osoittaa parempaa unta.

________________________________________ l Tiedonanalyysi ja tilastolliset menetelmät Tiedot järjestetään ja arkistoidaan Excelillä, ja käsitellään ja analysoidaan SPSS 23.0 (kiinankielinen versio) tilastollisen ohjelmistopaketin avulla.

Kuvailevat tilastot

• Menetelmät: Taajuusjakauma, prosenttiosuus, keskiarvo, keskihajonta (SD), maksimi ja minimiarvot.

Päättelevät tilastot

• Perustasoerojen tarkastelu: Riippumattomia näytteiden t-testejä ja Chi-neliötestejä käytetään kolmen ryhmän välisten demografisten muuttujien perustasoerojen tarkasteluun.

• Ryhmien vertailu ja trendianalyysi: Yleistettyjä estimointiyhtälöitä (GEE) käytetään analysoimaan muutosten sisäryhmä- ja ryhmienvälisiä trendejä seuraavissa:
• Seerumin magnesiumpitoisuus.
• Käsi-jalka-oireyhtymä (Perifeerinen neuropatia).
• Unenlaatu.
• Elämänlaatu.