Undersøkelse av effekten av magnesiumioner på perifer nevropati, serum magnesiumionkonsentrasjon, søvnkvalitet og livskvalitet hos pasienter med tykktarmskreft som mottar kjemoterapi.

(I) Studiehovedformål Denne studien har som mål å forstå den relevante påvirkningen og endringene av magnesium på perifer nevropati under kjemoterapi hos pasienter med tykktarmskreft. Siden det for tiden ikke finnes noen absolutt effektiv metode for å forhindre forekomsten av perifer nevropati, kan de forventede resultatene fra denne forskningen gi tykktarmskreftpasienter en evidensbasert metode for forebygging av perifer nevropati, og dermed forbedre deres livskvalitet.

(II) Bakgrunn og målsetninger l Oversikt over tykktarmskreft (CRC) I følge data fra Helse- og omsorgsdepartementet i 2024 har ondartede svulster vært den ledende dødsårsaken i Taiwan siden 1982. Tykktarmskreft (CRC) utgjør 13,2 % av kreftdødsfall, og rangerer som nummer to blant de ti største kreftårsakene. CRC er en av de vanligste og dødeligste kreftformene globalt. Utviklingen er ofte gradvis og involverer flere genetiske mutasjoner. Basert på adenom-karsinom-sekvensen overproduserer normale slimhinneepitelceller i tykktarmen på grunn av tap av APC-genet (adenomatøs polyposis coli), og danner gradvis tidlige adenomer. Dette utvikler seg til CRC på grunn av K-RAS (Kirsten-ras-gen)-aktivering og DCC (slettet i tykktarmskreft)-gen-sletting, og deretter spredning til andre kroppsdeler. Veggen i tykktarmen består av slimhinnen, submucosa, muscularis propria, subserosa og serosa. Mens polypper vanligvis starter som godartede, kan langvarig utvikling føre til at en del blir kreftsvulster og forvandles til CRC. CRC klassifiseres etter plassering: omtrent 10 % i cæcum, 2 % i ascenderende colon, 10 % i transvers colon, 3 % i descenderende colon, 25 % i sigmoid colon og 50 % i rektum. Over 95 % av CRC-tilfellene er primært adenokarsinom. Forekomsten av CRC i Taiwan er assosiert med kosthold, livsstil og arv, og forekomsten hos menn er omtrent 20 % til 30 % høyere enn hos kvinner.

l Behandlingsrelaterte bivirkninger og nevropati Personer nylig diagnostisert med CRC behandles primært med kirurgi, ofte supplert med stråleterapi og kjemoterapi, som kan gis alene eller i kombinasjon. Bivirkninger av kombinert kjemoterapi og stråleterapi inkluderer oral mukositt, endret smakssans, tørr munn, kvalme, oppkast, tretthet, diaré og perifer nevropati, som følgelig påvirker pasientenes fysiologiske funksjon og livskvalitet. Kjemoterapi har en betydelig effekt på å forbedre overlevelsesraten ved CRC. Imidlertid lider pasienter ofte av langvarige bivirkninger fra denne behandlingen. Kjemoterapilegemidler som vanligvis brukes til å behandle CRC er svært toksiske for det perifere nervesystemet. Derfor utvikler pasienter ofte kjemoterapi-indusert perifer nevropati (CIPN). Den vanligste manifestasjonen er sensorisk nevropati, som fører til alvorlig nedsatt fingerferdighet, mobilitet og balanse. Symptomer inkluderer prikking, nummenhet og brennende smerter i hendene eller føttene, kollektivt kjent som hånd-fot-syndrom (HFS).

Forekomsten av HFS forårsaker ubehag i dagliglivet til CRC-pasienter, og svekker deres daglige aktiviteter alvorlig, inkludert vansker med finmotorikk, fingerferdighet, mobilitet og balanse. Dette påvirker pasientrutiner, søvn og reduserer livskvaliteten, og kan føre til dosereduksjon eller til og med behandlingsavbrudd. HFS kan ta seks måneder eller mer etter behandlingsstans for å sakte forbedres og forsvinne, noe som gjør forebygging og kontinuerlig håndtering av HFS svært viktig. Vanlige verktøy for å vurdere HFS inkluderer Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-neurotoksisitet (FACT/GOG-Ntx), National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) og Patient Neurotoxicity Questionnaire (PNQ).

l Potensiell mekanisme for magnesium i forbedring av CIPN Nevrolog Erick Gamelin foreslo at oksalat, et metabolitt av oksaliplatin, virker på natriumionkanaler eller kelater med kalsiumioner, forstyrrer spenningspotensialet og øker nevronal eksiterbarhet, noe som fører til nerveskade. Administrering av kalsium- og magnesiumsaltpreparater kan forhindre ionedepolarisering, og dermed forhindre nevropati. Magnesium er avgjørende for nevromuskulær overføring og fungerer som en membranstabilisator, og påvirker både det sentrale og perifere nervesystemet. Dens nevroprotektive mekanismer inkluderer å redusere abnorm dorsal rotganglion (DRG) og nevrondegenerasjon, redusere oksidativt stress og forhindre vevshypoksi. Derfor kan lave konsentrasjoner av magnesium være knyttet til nevropatisk smerte, spesielt diabetisk nevropati (DN). Magnesium fungerer også som en antagonist til N-methyl-D-aspartat (NMDA)-reseptorkanalen, involvert i abnorm følelse og smertesignalbehandling. Magnesium er et ladet, høyt vannløselig ion som ikke direkte kan krysse det lipidrike stratum corneum. Det kan trenge gjennom eteriske oljer, som løsner hudbarrieren, øker permeabiliteten til vann og andre molekyler, og fremmer lokal blodsirkulasjon, indirekte hjelper bevegelsen av oppløste stoffer (som magnesiumsalter). Studier viser at iontoforese kan forbedre absorpsjon. En svak likestrøm i en elektrisk fotbad med magnesiumløsning skaper en "elektrodrivende" effekt, som presser magnesiumioner mot huden, øker sjansen for at ladede partikler blir absorbert gjennom huden i et vandig medium.

Lave magnesiumnivåer er også assosiert med svekket perifer nervefunksjon og aksonal degenerasjon, noe som kan forverre nevropatisymptomer. Dermed kan en nedgang i magnesiumkonsentrasjon være en faktor som fører til utvikling eller forverring av perifer nevropati. Videre kan serum- og intracellulære magnesiumkonsentrasjoner være viktige indikatorer for å forutsi utviklingen og fremtidig prognose for perifer nevropati; imidlertid er nåværende relatert forskning begrenset, og sammenhengen mellom magnesiumintervensjon og forbedring i perifer nevropati, søvnkvalitet og livskvalitet er fortsatt utilstrekkelig utforsket.

(III) Forskningsgap Tykktarmskreft er en vanlig kreftform i Taiwan, og selv om behandlingen effektivt forbedrer overlevelse, forårsaker kjemoterapi ofte CIPN, noe som fører til symptomer som nummenhet, prikking og brennende smerter i hender og føtter. Dette påvirker deretter daglige aktiviteter, søvn og livskvalitet. Eksisterende studier fokuserer hovedsakelig på generelle diskusjoner av kjemoterapibivirkninger, med begrenset forskning på den langsiktige påvirkningen av CIPN og potensielle metoder for forbedring.

Nylig litteratur antyder at lav magnesiumionkonsentrasjon er relatert til nervefunksjonssvikt og aksonal degenerasjon, og kan potensielt tjene som en kritisk faktor i utviklingen eller forverringen av perifer nevropati. Imidlertid mangler det randomiserte kontrollerte studier rettet mot CRC-kjemoterapipasienter for å verifisere om magnesiumtilskudd kan forbedre CIPN. Videre, selv om serum- og intracellulære magnesiumkonsentrasjoner anses som viktige biomarkører for å forutsi CIPN-utvikling og prognose, mangler relevante longitudinelle oppfølgingsstudier. Avgjørende er at tidligere forskning i stor grad har fokusert på symptomatisk lindring, sjelden integrert søvnkvalitet og livskvalitet i en omfattende vurdering. Derfor er årsakssammenhengen mellom "Magnesiumintervensjon - Perifer nevropati - Søvnkvalitet - Livskvalitet" fortsatt uklar.

Basert på de ovennevnte gapene, foreslår denne studien en randomisert kontrollert studie kombinert med et longitudinelt design for å utforske effekten av magnesiumintervensjon i forbedring av perifer nevropati hos CRC-kjemoterapipasienter, og ytterligere undersøke endringer i serummagnesiumkonsentrasjon, søvnkvalitet og livskvalitet. Målet er å gi et viktig grunnlag for klinisk omsorg og pasientprognosevurdering.

(IV) Forskningsmetoder og prosedyreutførelsesplan l Forskningsdesign Denne studien tar i bruk et prospektivt, randomisert kontrollert studie (RCT) design med en parallell gruppetilnærming, og bruker et longitudinelt forskningsdesign. Data vil bli samlet inn ved hjelp av strukturerte spørreskjemaer. Deltakere som er inkludert i studien vil bli vurdert av hovedforskeren med et spørreskjema (T0) og deretter tilfeldig tildelt Eksperimentell gruppe 1 (mottar oral magnesium (400 mg) en gang daglig), Eksperimentell gruppe 2 (mottar oral magnesium (400 mg) en gang daglig og magnesiumløsningsfotbad), eller Kontrollgruppen (mottar standard omsorg).

l Utførelsested Tykktarmskirurgiavdeling. l Målgruppe og utvalgsstørrelse Tykktarmskreftpasienter. Utvalgsstørrelsen ble beregnet ved hjelp av G-power 3.1-programvare med F-test statistisk metode, ved å velge "ANOVA: Gjentatte målinger, innenfor-mellom interaksjon"-modellen. Ved å sette en liten effektstørrelse på 0,3, en type I-feil signifikansnivå alfa = 0,05, og en statistisk styrke på Power = 0,8, er den nødvendige effektive utvalgsstørrelsen 54 personer (18 per gruppe). Ved å anslå et 20 % tap til oppfølging innen en måned, er planlagt innmelding 75 deltakere (25 per gruppe).

l Utførelsestrin og metoder Innlagte eller polikliniske pasienter diagnostisert med CRC som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil bli kontaktet av forskeren. Forskeren vil personlig forklare studiens mål og prosedyrer til deltakerne, og sikre at de forstår sine rettigheter. Etter at samtykke er innhentet, vil de signere informert samtykkeskjemaet. Denne studien bruker et eksperimentelt design. Eksperimentell gruppe 1 (30 personer) vil bli gitt oral magnesium (400 mg) en gang daglig. Eksperimentell gruppe 2 (30 personer) vil bli gitt oral magnesium (400 mg) en gang daglig og vil bruke en fotbadmaskin med magnesiumløsning for et varmtvannsfotbad i 10-15 minutter daglig. Kontrollgruppen (30 personer) vil ikke motta noen intervensjonstiltak. Intervensjonen vil vare i 3-6 måneder. Under hver innleggelse for kjemoterapi vil rutinemessige blodprøver bli utført, og endringer i serummagnesiumkonsentrasjon vil samtidig bli undersøkt (Datainnsamling vil skje totalt 6 ganger). Forskningsinstrumenter inkluderer et strukturer spørreskjema: Grunnleggende informasjonsundersøkelse (17 elementer), FACT/GOG-Ntx (38 elementer), og Verran og Snyder-Halpern Sleep Scale (VSH) (15 elementer), og krever omtrent 25 minutter å fullføre. Spørreskjemaer vil være ansikt-til-ansikt intervjuer utført av hovedforskeren og umiddelbart samlet inn. Pasienter kan fylle dem ut selv, eller hovedforskeren kan assistere i fullføring etter muntlig fortelling.

l Inklusjonskriterier (Egnet for deltakelse)

1. Pasienter patologisk bekreftet med en CRC-diagnose.
2. Alder > 20 år.
3. Klar bevissthet.
4. I stand til å kommunisere uten hindringer på mandarin eller taiwansk.
5. Pasienter som mottar eller planlegger å starte å motta kjemoterapi (Oksaliplatin). l Eksklusjonskriterier (Kan ikke delta)

1. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score ≥2.
2. Pasienter som bruker intravenøs ernæring.
3. Pasienter med forhåndseksisterende nevropati.
4. Tilstedeværelse av hudskader.
5. Pasienter med hjertestimulator.
6. Pasienter med fenylketonuri.
7. Pasienter med diaré.
8. Pasienter med nyresvikt.
9. Pasienter med hypermagnesemi.

10. Pasienter allergiske mot ingrediensene. Intervensjonsprotokoll For eksperimentelle grupper vil intervensjonen begynne ved starten av kreftbehandling (kjemoterapi). Hovedforskeren eller forskningspersonell vil starte det daglige regimen: Eksperimentell gruppe 1 vil ta oral magnesium (400 mg) en gang daglig; Eksperimentell gruppe 2 vil ta oral magnesium (400 mg) en gang daglig og bruke et fotbad med magnesiumløsning i 10-15 minutter daglig. FACT/GOG-Ntx-skalaen og VSH-skalaen vil bli brukt til å spore endringer ved den 1. (T1), 4. (T2), 5. (T3) og 6. (T4) behandlingssyklusen, med start fra den første behandlingssyklusen.

    l Forskningsinstrumenter

    1. Grunnleggende informasjonsspørreskjema

       Dette inkluderer to deler:

       • Del 1: Personlige attributter og helsetilstand:

       o Personlige attributter: Kjønn, alder, utdanningsnivå, sivilstatus, økonomisk status, arbeidsstatus og livsstil (inkludert kosthold, avføringsvaner og arv).

       o Helsetilstand: Høyde, vekt, kroppsmasseindeks (BMI), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsestatus og andre komorbiditeter.

       • Del 2: Sykdomskarakteristikker:

       o Kreftdiagnosenavn og ICD-10-diagnosekode, tumorstadie, dato for patologisk bekreftelse, type kreftbehandling, Oksaliplatindosering, etc.

    2. Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity (FACT/GOG-Ntx) Skala Dette instrumentet, utviklet i 1998, vurderer nevrotoksisitet (nevrotoksisitetsunderskala, Ntx underskala) og generell livskvalitet (FACT-G). Nevrotoksisitetsvurderingen fokuserer på lagspesifikke problemer relatert til aktivitetsnedsettelse og nevropatisk stress (11 elementer). Hele spørreskjemaet består av 38 elementer og brukes til å måle graden av nevropati og dens innvirkning på livskvalitet.

       • Pålitelighet og validitet: Cronbachs alfa er 0,83.

       • Vurderingsperiode: Vurderer pasientens generelle tilstand de siste ukene (siste sju dager).
       • Innhold: Dekker aspekter relatert til pasientens kreftbehandlingsfunksjonsvurdering, inkludert fysisk velvære, sosial/familie velvære, emosjonelt velvære, funksjonelt velvære og graden av perifer nevropati.
       • Poengsetting: Høyere poeng på individuelle elementer indikerer større alvorlighet. Jo høyere totalscore, desto mer alvorlige er symptomene; omvendt indikerer en lavere totalscore mindre tydelige symptomer.

    3. Verran og Snyder-Halpern Sleep Scale (VSH) Denne skalaen ble utviklet av Snyder-Halpern og Verran (1987).

       • Målemetode: Bruker en 10-centimeter visuell analog skala (VAS) horisontal linje.

       • Antall elementer: 15 elementer.

       • Formål: Vurderer deltakerens søvnmønstre.

       • Pålitelighet og validitet: Cronbachs alfa er 0,82.

       • Innhold: Hvert element beskriver deltakerens selvrapporterte oppfatning av søvnkvaliteten fra forrige natt, og dekker fire hovedkategorier: søvnsegmentering, forstyrrelse, søvneffektivitet og kompensatorisk søvn.

       • Poengsetting: Hvert element spenner fra 0 til 100 poeng. En høyere score indikerer mer alvorlig søvnforstyrrelse, mens en lavere score indikerer bedre søvn.

       ________________________________________ l Dataanalyse og statistiske metoder Data vil bli organisert og arkivert ved hjelp av Excel, og behandlet og analysert ved hjelp av SPSS 23.0 (kinesisk versjon) statistisk programvarepakke.

       Deskriptiv statistikk

       • Metoder: Frekvensfordeling, prosentandel, gjennomsnitt, standardavvik (SD), maksimum og minimumsverdier.

       Inferensiell statistikk

       • Baselineforskjeller: Uavhengige prøver t-tester og Chi-kvadrat-tester vil bli brukt til å undersøke baselineforskjeller i demografiske variabler på tvers av de tre gruppene.

       • Gruppesammenligning og trendanalyse: Generaliserte estimeringsligninger (GEE) vil bli brukt til å analysere innenfor-gruppe og mellom-gruppe trendendringer i:
       • Serummagnesiumkonsentrasjon.
       • Hånd-fot-syndrom (Perifer nevropati).
       • Søvnkvalitet.
       • Livskvalitet.