Untersuchung der Auswirkungen von Magnesiumionen auf periphere Neuropathie, Serum-Magnesiumionenkonzentration, Schlafqualität und Lebensqualität bei Patienten mit kolorektalem Karzinom unter Chemotherapie.

(I) Hauptzweck der Studie Diese Studie zielt darauf ab, die relevanten Auswirkungen und Veränderungen von Magnesium auf die periphere Neuropathie während der Chemotherapie bei Darmkrebspatienten zu verstehen. Da es derzeit keine absolut wirksame Methode zur Vorbeugung des Auftretens peripherer Neuropathie gibt, können die erwarteten Ergebnisse dieser Forschung Darmkrebspatienten eine evidenzbasierte Methode zur Prävention peripherer Neuropathie bieten und somit ihre Lebensqualität verbessern.

(II) Hintergrund und Ziele l Übersicht über Darmkrebs (CRC) Laut Daten des Ministeriums für Gesundheit und Wohlfahrt aus dem Jahr 2024 sind bösartige Tumore seit 1982 die Haupttodesursache in Taiwan. Darmkrebs (CRC) macht 13,2 % der Krebstodesfälle aus und liegt damit an zweiter Stelle der zehn häufigsten Krebsursachen. CRC ist einer der weltweit häufigsten und tödlichsten Krebsarten. Seine Entwicklung verläuft oft allmählich und umfasst mehrere genetische Mutationen. Basierend auf der Adenom-Karzinom-Sequenz überproliferieren normale Schleimhautepithelzellen des Dickdarms aufgrund des Verlusts des APC-Gens (Adenomatous Polyposis Coli) und bilden allmählich frühe Adenome. Dies schreitet aufgrund der Aktivierung des K-RAS-Gens (Kirsten-ras-Gen) und der Deletion des DCC-Gens (Deleted in Colon Cancer) zu CRC fort und metastasiert anschließend in andere Körperteile. Die Wand des Dickdarms besteht aus Schleimhaut, Submukosa, Muscularis propria, Subserosa und Serosa. Während Polypen typischerweise gutartig beginnen, kann eine langwierige Entwicklung dazu führen, dass ein Teil krebsartig wird und sich in CRC verwandelt. CRC wird nach Ort klassifiziert: etwa 10 % im Blinddarm, 2 % im aufsteigenden Dickdarm, 10 % im Querkolon, 3 % im absteigenden Dickdarm, 25 % im Sigma und 50 % im Rektum. Über 95 % der CRC-Fälle sind primär Adenokarzinome. Die Inzidenz von CRC in Taiwan ist mit Ernährung, Lebensstil und Vererbung verbunden, und die Inzidenz bei Männern ist etwa 20 % bis 30 % höher als bei Frauen.

l Behandlungsbedingte Nebenwirkungen und Neuropathie Bei neu diagnostizierten CRC-Patienten erfolgt die Primärbehandlung in erster Linie durch Chirurgie, oft ergänzt durch Strahlentherapie und Chemotherapie, die allein oder in Kombination verabreicht werden können. Nebenwirkungen der kombinierten Chemo- und Strahlentherapie umfassen orale Mukositis, Geschmacksveränderungen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Durchfall und periphere Neuropathie, die folglich die physiologische Funktion und Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen. Die Chemotherapie hat einen signifikanten Effekt auf die Verbesserung der Überlebensrate bei CRC. Patienten leiden jedoch oft unter langfristigen Nebenwirkungen dieser Behandlung. Häufig zur Behandlung von CRC eingesetzte Chemotherapeutika sind hochtoxisch für das periphere Nervensystem. Daher entwickeln Patienten häufig eine chemotherapieinduzierte periphere Neuropathie (CIPN). Die häufigste Manifestation ist eine sensorische Neuropathie, die zu schweren Beeinträchtigungen der Geschicklichkeit, Mobilität und des Gleichgewichts führt. Symptome umfassen Kribbeln, Taubheit und brennende Schmerzen in Händen oder Füßen, zusammenfassend als Hand-Fuß-Syndrom (HFS) bekannt.

Das Auftreten von HFS verursacht Unbehagen im täglichen Leben von CRC-Patienten, beeinträchtigt ihre täglichen Aktivitäten stark, einschließlich Schwierigkeiten mit Feinmotorik, Geschicklichkeit, Mobilität und Gleichgewicht. Dies beeinflusst die Patientenroutinen, den Schlaf und reduziert die Lebensqualität, was möglicherweise zu Dosisreduktion oder sogar Behandlungsabbruch führt. HFS kann sechs Monate oder länger nach Behandlungsende benötigen, um sich langsam zu verbessern und zu verschwinden, was Prävention und kontinuierliches Management von HFS hochwichtig macht. Häufige Instrumente zur Beurteilung von HFS sind die Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity (FACT/GOG-Ntx), die National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) und der Patient Neurotoxicity Questionnaire (PNQ).

l Potenzieller Mechanismus von Magnesium bei der Verbesserung von CIPN Der Neurologe Erick Gamelin schlug vor, dass Oxalat, ein Metabolit von Oxaliplatin, auf Natriumionenkanäle wirkt oder mit Calciumionen cheliert, das Membranpotenzial stört und die neuronale Erregbarkeit erhöht, was zu Nervenschäden führt. Die Verabreichung von Calcium- und Magnesiumsalzpräparaten kann die Iondepolarisation verhindern und somit Neuropathie vorbeugen. Magnesium ist entscheidend für die neuromuskuläre Übertragung und wirkt als Membranstabilisator, beeinflusst sowohl das zentrale als auch das periphere Nervensystem. Seine neuroprotektiven Mechanismen umfassen die Reduktion abnormaler dorsaler Wurzelganglien (DRG) und neuronaler Degeneration, die Verringerung von oxidativem Stress und die Prävention von Gewebehypoxie. Daher können niedrige Magnesiumkonzentrationen mit neuropathischen Schmerzen, insbesondere diabetischer Neuropathie (DN), in Verbindung stehen. Magnesium wirkt auch als Antagonist des N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor-Kanals, der an abnormaler Empfindung und Schmerzsignalverarbeitung beteiligt ist. Magnesium ist ein geladenes, hoch wasserlösliches Ion, das nicht direkt die lipidhaltige Hornschicht durchdringen kann. Es kann durch ätherische Öle permeieren, die die Hautbarriere lockern, die Permeabilität von Wasser und anderen Molekülen erhöhen und die lokale Durchblutung fördern, was indirekt die Bewegung von gelösten Stoffen (wie Magnesiumsalzen) unterstützt. Studien zeigen, dass Iontophorese die Absorption verstärken kann. Ein schwacher Gleichstrom in einem elektrischen Fußbad mit Magnesiumlösung erzeugt einen „elektrotreibenden“ Effekt, der Magnesiumionen zur Haut drückt und die Chance erhöht, dass geladene Partikel in wässrigem Medium durch die Haut absorbiert werden.

Niedrige Magnesiumspiegel sind auch mit beeinträchtigter peripherer Nervenfunktion und axonaler Degeneration assoziiert, was Neuropathiesymptome verschlimmern kann. Somit könnte eine Abnahme der Magnesiumkonzentration ein Faktor sein, der zur Entwicklung oder Verschlechterung peripherer Neuropathie führt. Darüber hinaus könnten Serum- und intrazelluläre Magnesiumkonzentrationen wichtige Indikatoren für die Vorhersage der Entwicklung und zukünftigen Prognose peripherer Neuropathie sein; jedoch ist die aktuelle verwandte Forschung begrenzt, und der Zusammenhang zwischen Magnesiumintervention und Verbesserung der peripheren Neuropathie, Schlafqualität und Lebensqualität bleibt unzureichend erforscht.

(III) Forschungslücke Darmkrebs ist eine häufige Krebsart in Taiwan, und während seine Behandlung die Überlebensrate effektiv verbessert, verursacht Chemotherapie oft CIPN, was zu Symptomen wie Taubheit, Kribbeln und brennenden Schmerzen in Händen und Füßen führt. Dies beeinflusst anschließend tägliche Aktivitäten, Schlaf und Lebensqualität. Bestehende Studien konzentrieren sich hauptsächlich auf allgemeine Diskussionen von Chemotherapiene-benwirkungen, mit begrenzter Forschung zu den langfristigen Auswirkungen von CIPN und potenziellen Verbesserungsmethoden.

Jüngste Literatur legt nahe, dass niedrige Magnesiumionenkonzentration mit Nervenfunktionsbeeinträchtigung und axonaler Degeneration zusammenhängt und möglicherweise als kritischer Faktor bei der Entwicklung oder Verschlechterung peripherer Neuropathie dient. Es mangelt jedoch an randomisierten kontrollierten Studien, die sich auf CRC-Chemotherapiepatienten richten, um zu überprüfen, ob Magnesiumsupplementation CIPN verbessern kann. Darüber hinaus fehlen relevante Längsschnitt-Follow-up-Studien, obwohl Serum- und intrazelluläre Magnesiumkonzentrationen als wichtige Biomarker für die Vorhersage von CIPN-Entwicklung und -Prognose angesehen werden. Entscheidend ist, dass sich vergangene Forschung weitgehend auf symptomatische Linderung konzentriert hat und selten Schlafqualität und Lebensqualität in eine umfassende Bewertung integriert hat. Daher bleibt der kausale Zusammenhang zwischen „Magnesiumintervention – Periphere Neuropathie – Schlafqualität – Lebensqualität“ unklar.

Basierend auf den oben genannten Lücken schlägt diese Studie eine randomisierte kontrollierte Studie in Kombination mit einem Längsschnittdesign vor, um die Wirksamkeit von Magnesiumintervention bei der Verbesserung peripherer Neuropathie bei CRC-Chemotherapiepatienten zu erforschen und weiterhin Veränderungen in Serum-magnesiumkonzentration, Schlafqualität und Lebensqualität zu untersuchen. Das Ziel ist, eine wichtige Grundlage für klinische Versorgung und Patientenprognosebewertung zu bieten.

(IV) Forschungsmethoden und Verfahrensausführungsplan l Forschungsdesign Diese Studie verwendet ein prospektives, randomisiertes kontrolliertes Studien-(RCT)-Design mit einem Parallelgruppenansatz unter Nutzung eines Längsschnittforschungsdesigns. Daten werden mittels strukturierter Fragebögen erhoben. In die Studie eingeschlossene Probanden werden vom Hauptuntersucher mit einem Fragebogen (T0) bewertet und dann zufällig der Experimentalgruppe 1 (erhält orales Magnesium (400mg) einmal täglich), Experimentalgruppe 2 (erhält orales Magnesium (400mg) einmal täglich und Magnesiumlösungsfußbäder) oder der Kontrollgruppe (erhält Standardversorgung) zugewiesen.

l Ausführungsort Darmchirurgiestation. l Zielpopulation und Stichprobengröße Darmkrebspatienten. Die Stichprobengröße wurde mit G-power 3.1-Software unter Verwendung der F-Test-Statistikmethode berechnet, wobei das Modell „ANOVA: Wiederholte Messungen, Within-Between-Interaktion“ gewählt wurde. Bei einer kleinen Effektgröße von 0,3, einem Signifikanzniveau für Typ-I-Fehler alpha = 0,05 und einer statistischen Power von Power= 0,8 beträgt die erforderliche effektive Stichprobengröße 54 Personen (18 pro Gruppe). Unter Schätzung eines 20%igen Ausfalls innerhalb eines Monats ist eine geplante Einschreibung von 75 Teilnehmern (25 pro Gruppe) vorgesehen.

l Ausführungsschritte und -methoden Stationäre oder ambulante Patienten mit CRC-Diagnose, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden vom Forscher angesprochen. Der Forscher wird persönlich die Studienziele und -verfahren den Probanden erklären und sicherstellen, dass sie ihre Rechte verstehen. Nach Einwilligungserteilung unterzeichnen sie die Einverständniserklärung. Diese Studie verwendet ein experimentelles Design. Experimentalgruppe 1 (30 Personen) erhält orales Magnesium (400mg) einmal täglich. Experimentalgruppe 2 (30 Personen) erhält orales Magnesium (400mg) einmal täglich und verwendet ein Fußbadgerät mit Magnesiumlösung für ein warmes Wasserfußbad für 10-15 Minuten täglich. Die Kontrollgruppe (30 Personen) erhält keine Interventionsmaßnahmen. Die Intervention dauert 3-6 Monate. Während jedes Chemotherapie-Krankenhausaufenthalts werden Routinebluttests durchgeführt und gleichzeitig Veränderungen in der Serummagnesiumkonzentration untersucht (Datenerhebung erfolgt insgesamt 6 Mal). Forschungsinstrumente umfassen einen strukturierten Fragebogen: Basisinformationserhebung (17 Items), FACT/GOG-Ntx (38 Items) und Verran and Snyder-Halpern Sleep Scale (VSH) (15 Items), benötigt etwa 25 Minuten zur Ausfüllung. Fragebögen werden als persönliche Interviews vom Hauptuntersucher durchgeführt und sofort gesammelt. Patienten können sie selbst ausfüllen, oder der Hauptuntersucher kann nach mündlicher Schilderung bei der Ausfüllung assistieren.

l Einschlusskriterien (Geeignet für Teilnahme)

1. Pathologisch bestätigte Patienten mit CRC-Diagnose.
2. Alter > 20 Jahre.
3. Klares Bewusstsein.
4. Fähig, barrierefrei auf Mandarin oder Taiwanesisch zu kommunizieren.
5. Patienten, die Chemotherapie (Oxaliplatin) erhalten oder planen, diese zu beginnen. l Ausschlusskriterien (Können nicht teilnehmen)

1. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Score ≥2.
2. Patienten mit intravenöser Ernährung.
3. Patienten mit vorbestehender Neuropathie.
4. Vorhandensein von Hautwunden.
5. Patienten mit Herzschrittmacher.
6. Patienten mit Phenylketonurie.
7. Patienten mit Durchfall.
8. Patienten mit Niereninsuffizienz.
9. Patienten mit Hypermagnesiämie.

10. Patienten mit Allergie gegen die Inhaltsstoffe. l Interventionsprotokoll Für die Experimentalgruppen beginnt die Intervention mit Start der Krebstherapie (Chemotherapie). Der Hauptuntersucher oder Forschungspersonal initiiert das tägliche Regime: Experimentalgruppe 1 nimmt orales Magnesium (400mg) einmal täglich; Experimentalgruppe 2 nimmt orales Magnesium (400mg) einmal täglich und verwendet ein Fußbad mit Magnesiumlösung für 10-15 Minuten täglich. Die FACT/GOG-Ntx-Skala und die VSH-Skala werden verwendet, um Veränderungen im 1. (T1), 4. (T2), 5. (T3) und 6. (T4) Behandlungszyklus zu verfolgen, beginnend mit dem ersten Behandlungszyklus.

    l Forschungsinstrumente

    1. Basisinformationsfragebogen

       Dies umfasst zwei Teile:

       • Teil 1: Persönliche Attribute und Gesundheitsstatus:

       o Persönliche Attribute: Geschlecht, Alter, Bildungsniveau, Familienstand, wirtschaftlicher Status, Beschäftigungsstatus und Lebensstil (einschließlich Ernährung, Stuhlgewohnheiten und Vererbung).

       o Gesundheitsstatus: Größe, Gewicht, Body-Mass-Index (BMI), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus und andere Komorbiditäten.

       • Teil 2: Krankheitsmerkmale:

       o Krebsdiagnosename und ICD-10-Diagnosecode, Tumorstaging, Datum der pathologischen Bestätigung, Art der Krebsbehandlung, Oxaliplatin-Dosierung usw.

    2. Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity (FACT/GOG-Ntx) Skala Dieses Instrument, entwickelt 1998, bewertet Neurotoxizität (Neurotoxizitätssubskala, Ntx-Subskala) und allgemeine Lebensqualität (FACT-G). Die Neurotoxizitätsbewertung konzentriert sich auf schichtspezifische Probleme im Zusammenhang mit Aktivitätseinschränkung und neuropathischer Belastung (11 Items). Der gesamte Fragebogen umfasst 38 Items und wird verwendet, um den Grad der Neuropathie und ihre Auswirkung auf die Lebensqualität zu messen.

       • Reliabilität und Validität: Cronbachs Alpha beträgt 0,83.

       • Bewertungszeitraum: Bewertet den Gesamtzustand des Patienten in der vergangenen Woche (letzte sieben Tage).
       • Inhalt: Deckt Aspekte im Zusammenhang mit der Krebsbehandlungsfunktionsbewertung des Patienten ab, einschließlich körperlichem Wohlbefinden, sozialem/familiärem Wohlbefinden, emotionalem Wohlbefinden, funktionalem Wohlbefinden und dem Grad der peripheren Neuropathie.
       • Bewertung: Höhere Scores bei einzelnen Items zeigen größere Schwere an. Je höher der Gesamtscore, desto schwerer die Symptome; umgekehrt zeigt ein niedrigerer Gesamtscore weniger offensichtliche Symptome an.

    3. Verran and Snyder-Halpern Sleep Scale (VSH) Diese Skala wurde von Snyder-Halpern und Verran (1987) entwickelt.

       • Messmethode: Verwendet eine 10-Zentimeter Visuelle Analogskala (VAS) horizontale Linie.

       • Anzahl der Items: 15 Items.

       • Zweck: Bewertet die Schlafmuster des Probanden.

       • Reliabilität und Validität: Cronbachs Alpha beträgt 0,82.

       • Inhalt: Jedes Item beschreibt die selbstberichtete Wahrnehmung der Schlafqualität der vergangenen Nacht des Probanden, deckt vier Hauptkategorien ab: Schlafsegmentierung, Störung, Schlaferfektivität und kompensatorischen Schlaf.

       • Bewertung: Jedes Item reicht von 0 bis 100 Punkten. Ein höherer Score zeigt schwerere Schlafstörung an, während ein niedrigerer Score besseren Schlaf anzeigt.

       ________________________________________ l Datenanalyse und statistische Methoden Daten werden mit Excel organisiert und archiviert und mit dem SPSS 23.0 (Chinesische Version) Statistiksoftwarepaket verarbeitet und analysiert.

       Deskriptive Statistik

       • Methoden: Häufigkeitsverteilung, Prozentsatz, Mittelwert, Standardabweichung (SD), Maximum und Minimumwerte.

       Inferenzstatistik

       • Basisunterschiede: Unabhängige t-Tests und Chi-Quadrat-Tests werden verwendet, um Basisunterschiede in demografischen Variablen über die drei Gruppen zu untersuchen.

       • Gruppenvergleich und Trendanalyse: Generalized Estimating Equations (GEE) werden genutzt, um die Within-Group- und Between-Group-Trends der Veränderung in zu analysieren:
       • Serummagnesiumkonzentration.
       • Hand-Fuß-Syndrom (Periphere Neuropathie).
       • Schlafqualität.
       • Lebensqualität.