Att utforska effekterna av magnesiumjoner på perifer neuropati, serummagnesiumjonkoncentration, sömnkvalitet och livskvalitet hos patienter med kolorektalcancer som får cellgiftsbehandling.

(I) Studiens huvudsyfte Denna studie syftar till att förstå den relevanta påverkan och förändringarna av magnesium på perifer neuropati under kemoterapi hos kolorektalcancerpatienter. Eftersom det för närvarande inte finns någon absolut effektiv metod för att förhindra uppkomsten av perifer neuropati kan de förväntade resultaten av denna forskning ge kolorektalcancerpatienter en evidensbaserad metod för att förebygga perifer neuropati, och därmed förbättra deras livskvalitet.

(II) Bakgrund och mål l Översikt över kolorektalcancer (CRC) Enligt data från hälsovårds- och välfärdsministeriet 2024 har maligna tumörer varit den främsta dödsorsaken i Taiwan sedan 1982. Kolorektalcancer (CRC) står för 13,2 % av dödsfallen i cancer, och ligger på andra plats bland de tio största cancerorsakerna. CRC är en av de vanligaste och mest dödliga cancerformerna globalt. Dess utveckling är ofta gradvis och involverar flera genetiska mutationer. Baserat på adenom-karcinomsekvensen överprolifererar normala tarmmukosans epitheliala celler på grund av förlust av APC-genen (adenomatous polyposis coli), vilket gradvis bildar tidiga adenom. Detta utvecklas till CRC på grund av K-RAS-genens (Kirsten-ras gen) aktivering och DCC-gens (deleted in colon cancer) bortfall, och sprids därefter till andra kroppsdelar. Tjocktarmens vägg består av mukosa, submukosa, muscularis propria, subserosa och serosa. Även om polyper vanligtvis börjar som godartade, kan långvarig utveckling leda till att en del blir cancerartade och omvandlas till CRC. CRC klassificeras efter plats: ungefär 10 % i cecum, 2 % i ascenderande colon, 10 % i transvers colon, 3 % i descenderande colon, 25 % i sigmoid colon och 50 % i rektum. Över 95 % av CRC-fallen är främst adenocarcinom. Förekomsten av CRC i Taiwan är associerad med kost, livsstil och ärftlighet, och incidensen hos män är ungefär 20 % till 30 % högre än hos kvinnor.

l Behandlingsrelaterade biverkningar och neuropati Individer som nyligen diagnostiserats med CRC behandlas främst med kirurgi, ofta kompletterat med strålbehandling och kemoterapi, som kan administreras ensamt eller i kombination. Biverkningar av kombinerad kemoterapi och strålbehandling inkluderar oral mukosit, förändrad smak, torr mun, illamående, kräkningar, trötthet, diarré och perifer neuropati, vilket i sin tur påverkar patienternas fysiologiska funktion och livskvalitet. Kemoterapi har en betydande effekt på att förbättra överlevnadsgraden vid CRC. Men patienter lider ofta av långvariga biverkningar från denna behandling. Kemoterapiläkemedel som vanligtvis används för att behandla CRC är mycket toxiska för det perifera nervsystemet. Därför utvecklar patienter ofta kemoterapi-inducerad perifer neuropati (CIPN). Den vanligaste manifestationen är sensorisk neuropati, vilket leder till svåra nedsättningar av fingerfärdighet, rörlighet och balans. Symtomen inkluderar stickningar, domningar och brännande smärta i händerna eller fötterna, tillsammans kallat Hand-Fot-Syndrom (HFS).

Uppkomsten av HFS orsakar obehag i det dagliga livet för CRC-patienter, och påverkar allvarligt deras dagliga aktiviteter, inklusive svårigheter med finmotorik, fingerfärdighet, rörlighet och balans. Detta påverkar patienternas rutiner, sömn och minskar livskvaliteten, och kan leda till dosreduktion eller till och med avbrott i behandlingen. HFS kan ta sex månader eller mer efter behandlingsavbrott för att långsamt förbättras och försvinna, vilket gör förebyggande och kontinuerlig hantering av HFS mycket viktigt. Vanliga verktyg för att bedöma HFS inkluderar Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-neurotoxicity (FACT/GOG-Ntx), National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) och Patient Neurotoxicity Questionnaire (PNQ).

l Potentiell mekanism för magnesium för att förbättra CIPN Neurologen Erick Gamelin föreslog att oxalat, en metabolit av oxaliplatin, verkar på natriumjonkanaler eller kelaterar med kalciumjoner, stör spänningspotentialen och ökar den neuronella excitabiliteten, vilket leder till nervskador. Administrering av kalcium- och magnesiumsaltpreparat kan förhindra jondepolarisering, och därmed förhindra neuropati. Magnesium är avgörande för neuromuskulär överföring och fungerar som en membranstabilisator, vilket påverkar både det centrala och perifera nervsystemet. Dess neuroprotektiva mekanismer inkluderar att minska onormal degeneration av dorsala rotganglion (DRG) och neuroner, minska oxidativ stress och förhindra vävnadshypoxi. Därför kan låga koncentrationer av magnesium vara kopplade till neuropatisk smärta, särskilt diabetisk neuropati (DN). Magnesium fungerar också som en antagonist till N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptorkanalen, involverad i onormal känsel och smärtsignalbehandling. Magnesium är en laddad, högvattenlöslig jon som inte direkt kan passera det lipidrika stratum corneum. Det kan permeera genom eteriska oljor, som lossar på hudbarriären, ökar permeabiliteten för vatten och andra molekyler, och främjar lokal blodcirkulation, vilket indirekt hjälper till med rörelsen av lösta ämnen (som magnesiumsalter). Studier visar att jonofores kan förbättra absorptionen. En svag likström i ett elektriskt fotbad med magnesiumlösning skapar en "elektrodrivande" effekt, som driver magnesiumjoner mot huden, ökar chansen för att laddade partiklar ska absorberas genom huden i ett vattenmedium.

Låga magnesiumnivåer är också associerade med försämrad perifer nervfunktion och axonal degeneration, vilket kan förvärra neuropatisymtom. Således kan en minskning av magnesiumkoncentrationen vara en faktor som leder till utveckling eller försämring av perifer neuropati. Dessutom kan serum- och intracellulära magnesiumkoncentrationer vara viktiga indikatorer för att förutsäga utvecklingen och framtida prognosen av perifer neuropati; dock är nuvarande relaterad forskning begränsad, och korrelationen mellan magnesiumintervention och förbättring av perifer neuropati, sömnkvalitet och livskvalitet är fortfarande otillräckligt utforskad.

(III) Forskningsgap Kolorektalcancer är en vanlig cancer i Taiwan, och även om dess behandling effektivt förbättrar överlevnad, orsakar kemoterapi ofta CIPN, vilket leder till symtom som domningar, stickningar och brännande smärta i händer och fötter. Detta påverkar därefter dagliga aktiviteter, sömn och livskvalitet. Befintliga studier fokuserar främst på allmänna diskussioner om kemoterapibiverkningar, med begränsad forskning om CIPN:s långsiktiga inverkan och potentiella förbättringsmetoder.

Nylig litteratur antyder att låg magnesiumjonkoncentration är relaterad till nervfunktionsnedsättning och axonal degeneration, vilket potentiellt kan fungera som en kritisk faktor i utvecklingen eller försämringen av perifer neuropati. Men det finns en brist på randomiserade kontrollerade försök riktade mot CRC-kemoterapipatienter för att verifiera om magnesiumtillskott kan förbättra CIPN. Dessutom, även om serum- och intracellulära magnesiumkoncentrationer anses vara viktiga biomarkörer för att förutsäga CIPN-utveckling och prognos, saknas relevanta longitudinella uppföljningsstudier. Kritiskt sett har tidigare forskning till stor del fokuserat på symtomlindring, och sällan integrerat sömnkvalitet och livskvalitet i en omfattande bedömning. Därför är orsakssambandet mellan "Magnesiumintervention - Perifer neuropati - Sömnkvalitet - Livskvalitet" fortfarande oklart.

Baserat på de ovan nämnda gapen föreslår denna studie ett randomiserat kontrollerat försök kombinerat med en longitudinell design för att utforska effektiviteten av magnesiumintervention för att förbättra perifer neuropati hos CRC-kemoterapipatienter, och ytterligare undersöka förändringar i serummagnesiumkoncentration, sömnkvalitet och livskvalitet. Syftet är att ge en viktig grund för klinisk vård och patientprognosbedömning.

(IV) Forskningsmetoder och procedur Utförandeschema l Forskningsdesign Denna studie antar en prospektiv, randomiserad kontrollerad studie (RCT) design med en parallellgruppsmetod, och använder en longitudinell forskningsdesign. Data kommer att samlas in med strukturerade frågeformulär. Studiedeltagare som ingår i studien kommer att bedömas av huvudundersökaren med ett frågeformulär (T0) och sedan slumpmässigt tilldelas till Experimentgrupp 1 (som får oral magnesium (400mg) en gång dagligen), Experimentgrupp 2 (som får oral magnesium (400mg) en gång dagligen och magnesiumlösningsfotbad), eller Kontrollgruppen (som får standardvård).

l Utförandesjukhus Kolorektalkirurgiavdelning. l Målpopulation och urvalsstorlek Kolorektalcancerpatienter. Urvalsstorleken beräknades med G-power 3.1-programvara med F-test statistisk metod, val av "ANOVA: Repeated measures, within-between interaction" modell. Med en liten effektstorlek på 0,3, en typ I-felsignifikansnivå alpha = 0,05 och en statistisk styrka på Power= 0,8, är den erforderliga effektiva urvalsstorleken 54 individer (18 per grupp). Uppskattning av 20 % bortfall inom en månad, planerat antal deltagare är 75 personer (25 per grupp).

l Utförandesteg och metoder Inpatienter eller öppenvårdspatienter diagnostiserade med CRC som uppfyller inklusions- och exklusionskriterier kommer att kontaktas av forskaren. Forskaren kommer personligen att förklara studiens syften och procedurer för deltagarna, och säkerställa att de förstår sina rättigheter. Efter att samtycke erhållits kommer de att skriva under det informerade samtyckesformuläret. Denna studie använder en experimentell design. Experimentgrupp 1 (30 personer) kommer att tillhandahållas med oral magnesium (400mg) en gång dagligen. Experimentgrupp 2 (30 personer) kommer att tillhandahållas med oral magnesium (400mg) en gång dagligen och kommer att använda en fotbadmaskin med magnesiumlösning för ett varmvattenfotbad i 10-15 minuter dagligen. Kontrollgruppen (30 personer) kommer inte att få några interventionsåtgärder. Interventionen kommer att pågå i 3-6 månader. Under varje inläggning för kemoterapi kommer rutinblodprov att genomföras, och förändringar i serummagnesiumkoncentration kommer samtidigt att undersökas (Datainsamling kommer att ske totalt 6 gånger). Forskningsinstrument inkluderar ett strukturerat frågeformulär: Grundinformationsenkät (17 frågor), FACT/GOG-Ntx (38 frågor) och Verran and Snyder-Halpern Sleep Scale (VSH) (15 frågor), vilket kräver ungefär 25 minuter att fylla i. Frågeformulären kommer att vara ansikte-mot-ansikte intervjuer genomförda av huvudundersökaren och omedelbart insamlade. Patienter kan fylla i dem själva, eller huvudundersökaren kan assistera i fyllandet efter verbal berättelse.

l Inklusionskriterier (Lämpliga för deltagande)

1. Patienter patologiskt bekräftade med en CRC-diagnos.
2. Ålder > 20 år.
3. Klart medvetande.
4. Kan kommunicera utan hinder på mandarin eller taiwanesiska.
5. Patienter som får eller planerar att börja få kemoterapi (Oxaliplatin).

l Exklusionskriterier (Kan inte delta)

1. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) poäng ≥2.
2. Patienter som använder intravenös nutrition.
3. Patienter med föregående neuropati.
4. Närvaro av hudskador.
5. Patienter med hjärtstimulator.
6. Patienter med fenylketonuri.
7. Patienter med diarré.
8. Patienter med otillräcklig njurfunktion.
9. Patienter med hypermagnesemi.
10. Patienter allergiska mot ingredienserna.

l Interventionsprotokoll För experimentgrupperna kommer interventionen att börja vid starten av cancerbehandling (kemoterapi). Huvudundersökaren eller forskningspersonal kommer att initiera det dagliga schemat: Experimentgrupp 1 kommer att ta oral magnesium (400mg) en gång dagligen; Experimentgrupp 2 kommer att ta oral magnesium (400mg) en gång dagligen och använda ett fotbad med magnesiumlösning i 10-15 minuter dagligen. FACT/GOG-Ntx-skalan och VSH-skalan kommer att användas för att spåra förändringar vid den 1:a (T1), 4:e (T2), 5:e (T3) och 6:e (T4) behandlingscykeln, med start från den första behandlingscykeln.

l Forskningsinstrument

1. Grundinformationsfrågeformulär
   Detta inkluderar två delar:
   • Del 1: Personliga attribut och hälsostatus:
   o Personliga attribut: Kön, ålder, utbildningsnivå, civilstånd, ekonomisk status, anställningsstatus och livsstil (inklusive kost, tarmvanor och ärftlighet).
   o Hälsostatus: Längd, vikt, Body Mass Index (BMI), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestationsstatus och andra komorbiditeter.
   • Del 2: Sjukdomskarakteristika:
   o Cancerdiagnosnamn och ICD-10 diagnoskod, tumörstadium, datum för patologisk bekräftelse, typ av cancerbehandling, Oxaliplatin-dos, etc.
2. Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity (FACT/GOG-Ntx) Skala Detta instrument, utvecklat 1998, bedömer neurotoxicitet (neurotoxicitet subskala, Ntx subskala) och allmän livskvalitet (FACT-G).
   Neurotoxicitetsbedömningen fokuserar på skiktspecifika problem relaterade till aktivitetsnedsättning och neuropatisk stress (11 frågor).
   Hela frågeformuläret består av 38 frågor och används för att mäta graden av neuropati och dess inverkan på livskvalitet.
   • Reliabilitet och validitet: Cronbachs alfa är 0,83.
   • Bedömningsperiod: Utvärderar patientens övergripande tillstånd under den senaste veckan (senaste sju dagarna).
   • Innehåll: Täcker aspekter relaterade till patientens cancerbehandlingsfunktionsbedömning, inklusive fysiskt välbefinnande, socialt/familjärt välbefinnande, emotionellt välbefinnande, funktionellt välbefinnande och graden av perifer neuropati.
   • Poängsättning: Högre poäng på enskilda frågor indikerar större svårighetsgrad.
   Ju högre totalpoäng, desto svårare symtom; omvänt indikerar en lägre totalpoäng mindre uppenbara symtom.
3. Verran and Snyder-Halpern Sleep Scale (VSH) Denna skala utvecklades av Snyder-Halpern och Verran (1987).
   • Mätmetod: Använder en 10-centimeter Visuell Analog Skala (VAS) horisontell linje.
   • Antal frågor: 15 frågor.
   • Syfte: Bedömer deltagarens sömnvanor.
   • Reliabilitet och validitet: Cronbachs alfa är 0,82.
   • Innehåll: Varje fråga beskriver deltagarens självrapporterade uppfattning av sömnkvaliteten från föregående natt, täcker fyra huvudkategorier: sömndelning, störning, sömneffektivitet och kompensatorisk sömn.
   • Poängsättning: Varje fråga sträcker sig från 0 till 100 poäng.
   Ett högre poäng indikerar mer allvarlig sömnstörning, medan ett lägre poäng indikerar bättre sömn.

________________________________________ l Dataanalys och statistiska metoder Data kommer att organiseras och arkiveras med Excel, och bearbetas och analyseras med SPSS 23.0 (kinesisk version) statistisk programvarupaket.

Beskrivande statistik

• Metoder: Frekvensfördelning, procent, medelvärde, standardavvikelse (SD), maximum och minimumvärden.

Inferentiell statistik

• Baslinjeskillnader: Oberoende t-test och Chi-två-test kommer att användas för att undersöka baslinjeskillnader i demografiska variabler över de tre grupperna.

• Gruppjämförelse och trendanalys: Generaliserade uppskattningsekvationer (GEE) kommer att användas för att analysera inom-grupp och mellan-grupp trendförändringar i:
  • Serummagnesiumkoncentration.
  • Hand-Fot-Syndrom (Perifer neuropati).
  • Sömnkvalitet.
  • Livskvalitet.