A magnéziumionok hatásának vizsgálata perifériás neuropathiára, a szérum magnéziumion-koncentrációra, az alvásminőségre és az életminőségre vastagbél- és végbélrákban szenvedő betegeknél, akik kemoterápiát kapnak.

(I) Tanulmány fő célja Ez a tanulmány a magnézium perifériás neuropátia gyógyszeres kezelése során történő releváns hatásának és változásainak megértését célozza vastagbélrákban szenvedő betegeknél. Mivel jelenleg nincs abszolút hatékony módszer a perifériás neuropátia megelőzésére, a kutatás várható eredményei bizonyítékokon alapuló módszert nyújthatnak a perifériás neuropátia megelőzésére vastagbélrákban szenvedő betegek számára, ezáltal javítva életminőségüket.

(II) Háttér és célkitűzések l A vastagbélrák (CRC) áttekintése Az Egészségügyi és Jóléti Minisztérium 2024-es adatai szerint a rosszindulatú daganatok 1982 óta a vezető halálokok maradtak Tajvanon. A vastagbélrák (CRC) a rákhalálok 13,2%-át teszi ki, a tíz legjelentősebb rákok közül a második helyen áll. A CRC a leggyakoribb és legfatalisabb rákok egyike globálisan. Fejlődése gyakran fokozatos, több genetikai mutációt érintve. Az adenóma-karcinóma sorozat alapján a normál vastagbél nyálkahártya epithel sejtek túlszaporodnak az APC (adenomatózus polipózis coli) gén elvesztése miatt, fokozatosan korai adenómákat képezve. Ez a K-RAS (Kirsten-ras gén) aktiválása és a DCC (törölt vastagbélrákban) gén törlése miatt CRC-vé fejlődik, majd más testrészekbe áttétezik. A vastagbél fal a nyálkahártyából, a submukozából, a muscularis propriából, a szubszerozából és a szerozából áll. Míg a polipok általában jóindulatúak, a hosszú távú fejlődés a rákossá válás és CRC-vé alakulás egy részéhez vezethet. A CRC-t hely szerint osztályozzák: körülbelül 10% a cékumban, 2% az emelkedő vastagbélben, 10% a keresztirányú vastagbélben, 3% a süllyedő vastagbélben, 25% a szigmoid vastagbélben és 50% a végbélben. A CRC esetek több mint 95%-a elsősorban adenokarcinóm. A CRC előfordulása Tajvanban kapcsolódik az étrendhez, életmódhoz és öröklődéshez, és az előfordulás a férfiaknál körülbelül 20%-30%-kal magasabb, mint a nőknél.

l Kezeléssel kapcsolatos mellékhatások és neuropátia Újonnan diagnosztizált CRC-betegek elsősorban sebészeti kezelésben részesülnek, gyakran kiegészítve sugárterápiával és kemoterápiával, amelyek egyedül vagy kombinálva alkalmazhatók. A kombinált kemoterápia és sugárterápia mellékhatásai közé tartozik a szájnyálkahártya-gyulladás, megváltozott ízérzékelés, szájszárazság, hányinger, hányás, fáradtság, hasmenés és perifériás neuropátia, amelyek következésképpen befolyásolják a betegek fiziológiai funkcióját és életminőségét. A kemoterápiának jelentős hatása van a CRC túlélési arányának javítására. Azonban a betegek gyakran hosszú távú mellékhatásoktól szenvednek e kezelésből. A CRC kezelésére gyakran használt kemoterápiás gyógyszerek erősen mérgezőek a perifériás idegrendszerre. Ezért a betegek gyakran fejlesztenek kemoterápiával indukált perifériás neuropátiát (CIPN). A leggyakoribb megnyilvánulás az érzéki neuropátia, amely a kézügyesség, mozgékonyság és egyensúly súlyos romlásához vezet. A tünetek közé tartozik a csiklandózás, zsibbadás és égő fájdalom a kezekben vagy lábakban, együttesen kéz-láb szindrómaként (HFS) ismert.

Az HFS előfordulása kellemetlenséget okoz a CRC-betegek mindennapi életében, súlyosan befolyásolva napi tevékenységeiket, beleértve a finommotoros készségek, kézügyesség, mozgékonyság és egyensúly nehézségeit. Ez hatással van a betegek rutinjára, alvására és csökkenti életminőségüket, ami potenciálisan adagcsökkentéshez vagy akár kezelés megszakításához vezethet. Az HFS-nek hat hónap vagy több időre lehet szüksége a kezelés leállítása után, hogy lassan javuljon és eltűnjön, így az HFS megelőzése és folyamatos kezelése rendkívül fontos. Az HFS értékelésére használt gyakori eszközök közé tartozik a Funkcionális Rákkezelés Értékelése/Nőgyógyászati Onkológiai Csoport-neurotoxicitás (FACT/GOG-Ntx), a Nemzeti Rákintézet Közös Toxicitási Kritériumai Mellékhatásokra (NCI-CTCAE) és a Beteg Neurotoxicitás Kérdőív (PNQ).

l A magnézium potenciális mechanizmusa a CIPN javításában A neurológus Erick Gamelin javasolta, hogy az oxaliplatin metabolitja, az oxalát, a nátriumion-csatornákra hat vagy kalciumionokkal kelátot képez, megzavarva a feszültségpotenciált és növelve a neuronális izgalmat, ami idegkárhoz vezet. A kalcium- és magnéziumsó-készítmények beadása megakadályozhatja az ion depolarizációt, ezáltal megelőzve a neuropátiát. A magnézium kulcsfontosságú a neuromuszkuláris átvitelhez és membránstabilizátorként működik, befolyásolva mind a központi, mind a perifériás idegrendszert. Neuroprotektív mechanizmusai közé tartozik az abnormális hátsó gyökér ganglion (DRG) és neuronális degeneráció csökkentése, az oxidatív stressz csökkentése és a szöveti hipoxia megelőzése. Ezért az alacsony magnéziumkoncentráció kapcsolatban állhat a neuropátiás fájdalommal, különösen a diabéteszes neuropátiával (DN). A magnézium antagonistaként is működik az N-metil-D-aspartát (NMDA) receptor csatornához, részt vesz az abnormális érzékelésben és fájdalomjel feldolgozásban. A magnézium töltött, erősen vízoldékony ion, amely nem képes közvetlenül átjutni a lipid stratum corneumen. Áthatolhat esszenciális olajokon keresztül, amelyek lazítják a bőr gátját, növelve a víz és más molekulák permeabilitását, és elősegítve a helyi vérkeringést, közvetve segítve az oldott anyagok (mint a magnéziumsók) mozgását. Tanulmányok azt mutatják, hogy az iontoforézis fokozhatja az abszorpciót. Egy gyenge egyenáram egy magnéziumoldatos lábfürdőben "elektromos hajtás" hatást hoz létre, a magnéziumionokat a bőr felé tolva, növelve a töltött részecskék esélyét a bőrön keresztüli abszorpcióra vízes közegben.

Az alacsony magnéziumszint szintén kapcsolatban áll a perifériás ideg funkció romlásával és axonális degenerációval, ami ronthatja a neuropátia tüneteit. Így a magnéziumkoncentráció csökkenése lehet egy tényező, amely a perifériás neuropátia fejlődéséhez vagy romlásához vezet. Továbbá, a szérum- és intracelluláris magnéziumkoncentrációk fontos mutatók lehetnek a perifériás neuropátia fejlődésének és jövőbeli prognózisának előrejelzésére; azonban a jelenlegi kapcsolódó kutatások korlátozottak, és a magnézium beavatkozás és a perifériás neuropátia, alvásminőség és életminőség javulása közötti korreláció továbbra is elégtelenül feltárt.

(III) Kutatási hiányosságok A vastagbélrák egy gyakori rák Tajvanon, és bár kezelése hatékonyan javítja a túlélést, a kemoterápia gyakran CIPN-t okoz, ami zsibbadás, csiklandózás és égő fájdalom tünetekhez vezet a kezekben és lábakban. Ez ezután befolyásolja a napi tevékenységeket, alvást és életminőséget. A meglévő tanulmányok főként a kemoterápia mellékhatásainak általános megvitatására összpontosítanak, korlátozott kutatással a CIPN hosszú távú hatásairól és a javítás lehetséges módszereiről.

Friss irodalom azt sugallja, hogy az alacsony magnéziumion-koncentráció kapcsolatban áll az ideg funkció romlásával és axonális degenerációval, potenciálisan kulcsfontosságú tényezőként szolgálva a perifériás neuropátia fejlődésében vagy romlásában. Azonban hiányoznak randomizált kontrollált vizsgálatok, amelyek a CRC kemoterápiás betegeket célozzák meg annak ellenőrzésére, hogy a magnézium-kiegészítés javíthatja-e a CIPN-t. Továbbá, bár a szérum- és intracelluláris magnéziumkoncentrációkat fontos biomarkereknek tekintik a CIPN fejlődésének és prognózisának előrejelzésére, hiányoznak a releváns longitudinális követési tanulmányok. Döntően, a múltbeli kutatások nagyrészt a tüneti enyhítésre összpontosítottak, ritkán integrálva az alvásminőséget és életminőséget egy átfogó értékelésbe. Ezért, a "Magnézium Beavatkozás - Perifériás Neuropátia - Alvásminőség - Életminőség" közötti ok-okozati kapcsolat továbbra is tisztázatlan.

A fent említett hiányosságok alapján ez a tanulmány egy randomizált kontrollált vizsgálatot javasol longitudinális tervezettel kombinálva, hogy feltárja a magnézium beavatkozás hatékonyságát a perifériás neuropátia javításában CRC kemoterápiás betegeknél, és tovább vizsgálja a szérum magnéziumkoncentráció, alvásminőség és életminőség változásait. A cél egy fontos alapot nyújtani a klinikai ellátáshoz és beteg prognózis értékeléshez.

(IV) Kutatási módszerek és eljárás végrehajtási ütemterv l Kutatási tervezés Ez a tanulmány egy Prospektív, Randomizált Kontrollált Vizsgálat (RCT) tervezést alkalmaz Párhuzamos Csoport megközelítéssel, Longitudinal Kutatási Tervezést használva. Az adatokat strukturált kérdőívekkel gyűjtik. A tanulmányba bevont alanyokat a fővizsgáló értékeli kérdőívvel (T0), majd véletlenszerűen hozzárendeli az 1. Kísérleti Csoporthoz (naponta egyszer szájon át magnéziumot (400mg) kapnak), a 2. Kísérleti Csoporthoz (naponta egyszer szájon át magnéziumot (400mg) kapnak és magnéziumoldatos lábfürdőt kapnak) vagy a Kontroll Csoporthoz (standard ellátást kapnak).

l Végrehajtási helyszín Vastagbélsebészeti osztály. l Célpopuláció és minta méret Vastagbélrákban szenvedő betegek. A minta méretét G-power 3.1 szoftverrel számították ki az F teszt statisztikai módszerrel, kiválasztva az "ANOVA: Ismételt mérések, belül-közötti interakció" modellt. Egy kis hatásméret beállítása 0,3, I. típusú hiba szignifikancia szint alpha = 0,05 és statisztikai erő Power= 0,8 mellett, a szükséges effektív minta méret 54 egyén (18 fő csoportonként). Egy hónapon belüli 20%-os követési veszteség becslése mellett a tervezett bevonás 75 résztvevő (25 fő csoportonként).

l Végrehajtási lépések és módszek Kórházi vagy ambuláns betegek, akik CRC-vel diagnosztizáltak és megfelelnek a bevonási és kizárási kritériumoknak, a kutató megkeresi. A kutató személyesen elmagyarázza a tanulmány céljait és eljárásait az alanyoknak, biztosítva, hogy megértik jogaikat. A hozzájárulás után aláírják a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot. Ez a tanulmány kísérleti tervezést alkalmaz. Az 1. Kísérleti Csoport (30 fő) naponta egyszer szájon át magnéziumot (400mg) kap. A 2. Kísérleti Csoport (30 fő) naponta egyszer szájon át magnéziumot (400mg) kap és naponta 10-15 percig használ egy magnéziumoldatos lábfürdő gépet meleg vízes lábfürdőhöz. A Kontroll Csoport (30 fő) nem kap beavatkozási intézkedéseket. A beavatkozás 3-6 hónapig tart. Minden kemoterápiás kórházi tartózkodás során rutin vérvizsgálatokat végeznek, és egyidejűleg vizsgálják a szérum magnéziumkoncentráció változásait (Az adatgyűjtés összesen 6 alkalommal történik). Kutatási eszközök közé tartozik egy strukturált kérdőív: Alapinformációs felmérés (17 tétel), FACT/GOG-Ntx (38 tétel) és Verran és Snyder-Halpern Alvás Skála (VSH) (15 tétel), körülbelül 25 percet igényelve. A kérdőívek személyes interjúk lesznek, amelyeket a fővizsgáló végez és azonnal gyűjt. A betegek maguk is kitölthetik, vagy a fővizsgáló segíthet a kitöltésben szóbeli elbeszélés után.

l Bevonási kritériumok (Alkalmas részvételre)

1. Betegek, akiket patológiailag megerősített CRC diagnózissal.
2. Életkor > 20 év.
3. Tiszta tudat.
4. Képes kommunikálni akadálymentesen mandarinul vagy tajvaniul.
5. Betegek, akik kemoterápiát (Oxaliplatin) kapnak vagy terveznek elkezdeni. l Kizárási kritériumok (Nem vehetnek részt)

1. ECOG (Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport) pontszám ≥2.
2. Betegek, akik intravénás táplálást használnak.
3. Betegek előzetes neuropátiával.
4. Bőr sebek jelenléte.
5. Betegek szívritmus-szabályozóval.
6. Betegek fenilketonuriával.
7. Betegek hasmenéssel.
8. Betegek vesekárosodással.
9. Betegek hipermagnesémiával.

10. Betegek allergiásak az összetevőkre. l Beavatkozási protokoll A kísérleti csoportoknál a beavatkozás a rákkezelés (kemoterápia) kezdeténél kezdődik. A fővizsgáló vagy kutatási személyzet elindítja a napi rendszert: Az 1. Kísérleti Csoport naponta egyszer szájon át magnéziumot (400mg) vesz be; a 2. Kísérleti Csoport naponta egyszer szájon át magnéziumot (400mg) vesz be és naponta 10-15 percig használ magnéziumoldatos lábfürdőt. A FACT/GOG-Ntx skála és a VSH skála használatával követik a változásokat az 1. (T1), 4. (T2), 5. (T3) és 6. (T4) kezelési ciklusokban, az első kezelési ciklustól kezdve.

    l Kutatási eszközök

    1. Alapinformációs kérdőív

       Ez két részből áll:

       • 1. rész: Személyes tulajdonságok és egészségi állapot:

       o Személyes tulajdonságok: Nem, életkor, oktatási szint, házassági állapot, gazdasági helyzet, foglalkoztatási állapot és életmód (beleértve étrendet, bél szokásokat és öröklődést).

       o Egészségi állapot: Magasság, súly, Testtömeg-index (BMI), ECOG (Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport) teljesítmény állapot és egyéb társbetegségek.

       • 2. rész: Betegség jellemzői:

       o Rák diagnózis neve és ICD-10 diagnózis kódja, daganat stádium, patológiai megerősítés dátuma, rákkezelés típusa, Oxaliplatin adag, stb.

    2. Funkcionális Rákkezelés Értékelése/Nőgyógyászati Onkológiai Csoport-Neurotoxicitás (FACT/GOG-Ntx) Skála Ez az eszköz, 1998-ban fejlesztve, értékeli a neurotoxicitást (neurotoxicitás alskála, Ntx alskála) és az általános életminőséget (FACT-G). A neurotoxicitás értékelés a tevékenység romlásával és neuropátiás distresszel kapcsolatos rétegspecifikus kérdésekre összpontosít (11 tétel). A teljes kérdőív 38 tételből áll és a neuropátia mértékének és életminőségre gyakorolt hatásának mérésére szolgál.

       • Megbízhatóság és érvényesség: Cronbach alfa 0,83.

       • Értékelési időszak: Értékeli a beteg általános állapotát az elmúlt hét (utolsó hét nap) alatt.
       • Tartalom: A beteg rákkezelés funkcionális értékelésével kapcsolatos aspektusokat fed le, beleértve fizikai jólétet, társas/családi jólétet, érzelmi jólétet, funkcionális jólétet és a perifériás neuropátia mértékét.
       • Pontozás: Magasabb pontszámok az egyes tételeken nagyobb súlyosságot jeleznek. Minél magasabb a teljes pontszám, annál súlyosabbak a tünetek; fordítva, alacsonyabb teljes pontszám kevésbé nyilvánvaló tüneteket jelez.

    3. Verran és Snyder-Halpern Alvás Skála (VSH) Ezt a skálát Snyder-Halpern és Verran fejlesztette (1987).

       • Mérési módszer: 10 centiméteres Vizualizált Analóg Skála (VAS) vízszintes vonalat használ.

       • Tételek száma: 15 tétel.

       • Cél: Értékeli az alany alvási mintázatait.

       • Megbízhatóság és érvényesség: Cronbach alfa 0,82.

       • Tartalom: Minden tétel leírja az alany önbevallott észlelését az előző éjszaka alvásminőségéről, négy fő kategóriát fedve: alvás szegmentáció, zavar, alvás hatékonyság és kompenzáló alvás.

       • Pontozás: Minden tétel 0-tól 100 pontig terjed. Magasabb pontszám súlyosabb alvászavart jelez, míg alacsonyabb pontszám jobb alvást.

       ________________________________________ l Adatelemzés és statisztikai módszerek Az adatokat Excel segítségével rendezik és fájlba helyezik, és az SPSS 23.0 (Kínai verzió) statisztikai szoftvercsomaggal dolgozzák fel és elemzik.

       Leíró statisztika

       • Módszerek: Gyakoriság eloszlás, százalék, átlag, szórás (SD), maximum és minimum értékek.

       Inferenciális statisztika

       • Alapvonal különbségek: Független minták t-tesztek és Khi-négyzet tesztek használatával vizsgálják a demográfiai változók alapvonal különbségeit a három csoportban.

       • Csoport összehasonlítás és trend elemzés: Általánosított Becslési Egyenletek (GEE) használatával elemzik a változás belül-csoport és csoportok közötti trendjeit:
       • Szérum magnéziumkoncentráció.
       • Kéz-láb szindróma (Perifériás neuropátia).
       • Alvásminőség.
       • Életminőség.