Исследование влияния ионов магния на периферическую нейропатию, концентрацию ионов магния в сыворотке крови, качество сна и качество жизни у пациентов с колоректальным раком, получающих химиотерапию.

(I) Основная цель исследования Данное исследование направлено на изучение соответствующего влияния и изменений магния на периферическую нейропатию во время химиотерапии у пациентов с колоректальным раком. Поскольку в настоящее время не существует абсолютно эффективного метода предотвращения возникновения периферической нейропатии, ожидаемые результаты данного исследования могут предоставить пациентам с колоректальным раком доказательный метод профилактики периферической нейропатии, тем самым улучшая качество их жизни.

(II) Обоснование и цели Обзор колоректального рака (КРР) Согласно данным Министерства здравоохранения и социального обеспечения за 2024 год, злокачественные опухоли остаются основной причиной смерти на Тайване с 1982 года. Колоректальный рак (КРР) составляет 13,2% смертей от рака, занимая второе место среди десяти основных причин смерти от рака. КРР является одним из наиболее распространенных и смертоносных видов рака в мире. Его развитие часто носит постепенный характер, включая множественные генетические мутации. Основываясь на последовательности аденома-карцинома, нормальные эпителиальные клетки слизистой оболочки толстой кишки избыточно пролиферируют из-за потери гена APC (аденоматозный полипоз толстой кишки), постепенно формируя ранние аденомы. Это прогрессирует до КРР из-за активации K-RAS (гена Кирстен-ras) и делеции гена DCC (удаленного при раке толстой кишки), впоследствии метастазируя в другие части тела. Стенка толстой кишки состоит из слизистой оболочки, подслизистого слоя, мышечной оболочки, субсерозного слоя и серозной оболочки. Хотя полипы обычно начинаются как доброкачественные, длительное развитие может привести к тому, что часть из них станет злокачественной и превратится в КРР. КРР классифицируется по локализации: примерно 10% в слепой кишке, 2% в восходящей ободочной кишке, 10% в поперечной ободочной кишке, 3% в нисходящей ободочной кишке, 25% в сигмовидной кишке и 50% в прямой кишке. Более 95% случаев КРР представляют собой в основном аденокарциному. Заболеваемость КРР на Тайване связана с диетой, образом жизни и наследственностью, причем заболеваемость у мужчин примерно на 20–30% выше, чем у женщин.

Побочные эффекты, связанные с лечением, и нейропатия Лица, недавно диагностированные с КРР, в основном лечатся хирургическим путем, часто с дополнением лучевой терапии и химиотерапии, которые могут применяться отдельно или в комбинации. Побочные эффекты комбинированной химио- и лучевой терапии включают оральный мукозит, изменение вкуса, сухость во рту, тошноту, рвоту, усталость, диарею и периферическую нейропатию, что, следовательно, влияет на физиологические функции и качество жизни пациентов. Химиотерапия оказывает значительное влияние на улучшение выживаемости при КРР. Однако пациенты часто страдают от долгосрочных побочных эффектов этого лечения. Химиотерапевтические препараты, обычно используемые для лечения КРР, высокотоксичны для периферической нервной системы. Поэтому у пациентов часто развивается периферическая нейропатия, индуцированная химиотерапией (CIPN). Наиболее распространенным проявлением является сенсорная нейропатия, приводящая к серьезному нарушению ловкости, подвижности и равновесия. Симптомы включают покалывание, онемение и жгучую боль в руках или ногах, вместе известные как синдром кистей и стоп (HFS).

Возникновение HFS вызывает дискомфорт в повседневной жизни пациентов с КРР, серьезно нарушая их повседневную деятельность, включая трудности с мелкой моторикой, ловкостью, подвижностью и равновесием. Это влияет на рутину пациентов, сон и снижает качество жизни, потенциально приводя к снижению дозы или даже прекращению лечения. HFS может улучшаться и исчезать медленно через шесть месяцев или более после прекращения лечения, что делает профилактику и постоянное управление HFS чрезвычайно важными. Распространенные инструменты для оценки HFS включают Функциональную оценку терапии рака/Гинекологической онкологической группы-нейротоксичность (FACT/GOG-Ntx), Общие критерии токсичности Национального института рака для неблагоприятных событий (NCI-CTCAE) и Опросник нейротоксичности пациента (PNQ).

Потенциальный механизм магния в улучшении CIPN Невролог Эрик Гамелин предположил, что оксалат, метаболит оксалиплатина, действует на натриевые ионные каналы или хелатирует с ионами кальция, нарушая потенциал напряжения и увеличивая возбудимость нейронов, что приводит к повреждению нервов. Введение препаратов кальция и магния может предотвратить ионную деполяризацию, тем самым предотвращая нейропатию. Магний имеет решающее значение для нервно-мышечной передачи и действует как стабилизатор мембран, влияя как на центральную, так и на периферическую нервную системы. Его нейропротекторные механизмы включают уменьшение аномальной дегенерации дорсального ганглия (DRG) и нейронов, снижение окислительного стресса и предотвращение тканевой гипоксии. Поэтому низкие концентрации магния могут быть связаны с нейропатической болью, особенно диабетической нейропатией (DN). Магний также действует как антагонист канала рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), участвуя в обработке аномальных ощущений и болевых сигналов. Магний — это заряженный, высокорастворимый в воде ион, который не может напрямую проникать через липидный роговой слой. Он может проникать через эфирные масла, которые ослабляют кожный барьер, увеличивая проницаемость воды и других молекул и способствуя местному кровообращению, косвенно помогая движению растворенных веществ (таких как соли магния). Исследования показывают, что ионофорез может усилить абсорбцию. Слабый постоянный ток в электрованно для ног с раствором магния создает эффект "электротолчка", проталкивая ионы магния к коже, увеличивая шанс для заряженных частиц быть поглощенными через кожу в водной среде.

Низкий уровень магния также связан с нарушением функции периферических нервов и аксональной дегенерацией, что может усугублять симптомы нейропатии. Таким образом, снижение концентрации магния может быть фактором, приводящим к развитию или ухудшению периферической нейропатии. Более того, сывороточные и внутриклеточные концентрации магния могут быть важными показателями для прогнозирования развития и будущего прогноза периферической нейропатии; однако текущие связанные исследования ограничены, и корреляция между вмешательством магния и улучшением периферической нейропатии, качества сна и качества жизни остается недостаточно изученной.

(III) Пробел в исследованиях Колоректальный рак является распространенным раком на Тайване, и хотя его лечение эффективно улучшает выживаемость, химиотерапия часто вызывает CIPN, приводя к таким симптомам, как онемение, покалывание и жгучая боль в руках и ногах. Это, в свою очередь, влияет на повседневную деятельность, сон и качество жизни. Существующие исследования в основном сосредоточены на общих обсуждениях побочных эффектов химиотерапии, с ограниченными исследованиями долгосрочного воздействия CIPN и потенциальных методов улучшения.

Недавняя литература предполагает, что низкая концентрация ионов магния связана с нарушением функции нервов и аксональной дегенерацией, потенциально служа критическим фактором в развитии или ухудшении периферической нейропатии. Однако отсутствуют рандомизированные контролируемые испытания, нацеленные на пациентов с химиотерапией КРР, чтобы проверить, может ли добавление магния улучшить CIPN. Более того, хотя сывороточные и внутриклеточные концентрации магния считаются важными биомаркерами для прогнозирования развития и прогноза CIPN, отсутствуют соответствующие лонгитюдные исследования. Ключевым моментом является то, что прошлые исследования в значительной степени сосредоточены на симптоматическом облегчении, редко интегрируя качество сна и качество жизни в комплексную оценку. Поэтому причинно-следственная связь между "Вмешательство магния - Периферическая нейропатия - Качество сна - Качество жизни" остается неясной.

Основываясь на вышеупомянутых пробелах, данное исследование предлагает рандомизированное контролируемое испытание в сочетании с лонгитюдным дизайном для изучения эффективности вмешательства магния в улучшении периферической нейропатии у пациентов с химиотерапией КРР и дальнейшего изучения изменений в сывороточной концентрации магния, качестве сна и качестве жизни. Цель состоит в том, чтобы предоставить важную основу для клинического ухода и оценки прогноза пациентов.

(IV) Методы исследования и график выполнения процедур Дизайн исследования Это исследование использует проспективный, рандомизированный контролируемый дизайн (RCT) с параллельной группой, используя лонгитюдный дизайн исследования. Данные будут собираться с использованием структурированных анкет. Участники, включенные в исследование, будут оценены главным исследователем с помощью анкеты (T0), а затем случайным образом распределены в Экспериментальную группу 1 (получающую пероральный магний (400 мг) один раз в день), Экспериментальную группу 2 (получающую пероральный магний (400 мг) один раз в день и ванночки для ног с раствором магния) или Контрольную группу (получающую стандартный уход).

Место проведения Отделение колоректальной хирургии. Целевая популяция и размер выборки Пациенты с колоректальным раком. Размер выборки был рассчитан с использованием программного обеспечения G-power 3.1 с статистическим методом F-теста, выбрав модель "ANOVA: Повторные измерения, взаимодействие внутри-между". Установив малый размер эффекта 0,3, уровень значимости ошибки I типа alpha = 0,05 и статистическую мощность Power= 0,8, требуемый эффективный размер выборки составляет 54 человека (18 на группу). Оценивая потерю для последующего наблюдения в 20% в течение одного месяца, запланированный набор составляет 75 участников (25 на группу).

Шаги выполнения и методы Стационарные или амбулаторные пациенты с диагнозом КРР, соответствующие критериям включения и исключения, будут привлечены исследователем. Исследователь лично объяснит цели и процедуры исследования участникам, обеспечивая их понимание своих прав. После получения согласия они подпишут форму информированного согласия. Это исследование использует экспериментальный дизайн. Экспериментальная группа 1 (30 человек) будет получать пероральный магний (400 мг) один раз в день. Экспериментальная группа 2 (30 человек) будет получать пероральный магний (400 мг) один раз в день и будет использовать аппарат для ванночек для ног с раствором магния для теплой ванночки для ног в течение 10-15 минут ежедневно. Контрольная группа (30 человек) не будет получать никаких вмешательств. Вмешательство продлится 3-6 месяцев. Во время каждой госпитализации для химиотерапии будут проводиться обычные анализы крови, и одновременно будут исследоваться изменения в сывороточной концентрации магния (Сбор данных будет происходить всего 6 раз). Исследовательские инструменты включают структурированную анкету: Опросник базовой информации (17 пунктов), FACT/GOG-Ntx (38 пунктов) и Шкала сна Веррана и Снайдера-Халперна (VSH) (15 пунктов), требующие примерно 25 минут для заполнения. Анкеты будут проводиться в виде личных интервью главным исследователем и немедленно собираться. Пациенты могут заполнять их самостоятельно, или главный исследователь может помочь в заполнении после устного изложения.

Критерии включения (Подходящие для участия)

1. Пациенты с патологически подтвержденным диагнозом КРР.
2. Возраст > 20 лет.
3. Ясное сознание.
4. Способность общаться без барьеров на мандаринском или тайваньском языке.
5. Пациенты, получающие или планирующие начать получать химиотерапию (Оксалиплатин). Критерии исключения (Не могут участвовать)

1. Оценка ECOG (Восточной кооперативной онкологической группы) ≥2.
2. Пациенты, использующие внутривенное питание.
3. Пациенты с ранее существовавшей нейропатией.
4. Наличие кожных ран.
5. Пациенты с кардиостимулятором.
6. Пациенты с фенилкетонурией.
7. Пациенты с диареей.
8. Пациенты с почечной недостаточностью.
9. Пациенты с гипермагниемией.

10. Пациенты с аллергией на ингредиенты. Протокол вмешательства Для экспериментальных групп вмешательство начнется в начале лечения рака (химиотерапии). Главный исследователь или исследовательский персонал начнут ежедневный режим: Экспериментальная группа 1 будет принимать пероральный магний (400 мг) один раз в день; Экспериментальная группа 2 будет принимать пероральный магний (400 мг) один раз в день и использовать ванночку для ног с раствором магния в течение 10-15 минут ежедневно. Шкала FACT/GOG-Ntx и шкала VSH будут использоваться для отслеживания изменений на 1-м (T1), 4-м (T2), 5-м (T3) и 6-м (T4) циклах лечения, начиная с первого цикла лечения.

    Исследовательские инструменты

    1. Анкета базовой информации

       Она включает две части:

       • Часть 1: Личные характеристики и состояние здоровья:

       o Личные характеристики: Пол, возраст, уровень образования, семейное положение, экономический статус, статус занятости и образ жизни (включая диету, привычки кишечника и наследственность).

       o Состояние здоровья: Рост, вес, Индекс массы тела (ИМТ), статус работоспособности ECOG (Восточной кооперативной онкологической группы) и другие сопутствующие заболевания.

       • Часть 2: Характеристики заболевания:

       o Название диагноза рака и код диагноза МКБ-10, стадия опухоли, дата патологического подтверждения, тип лечения рака, дозировка Оксалиплатина и т.д.

    2. Шкала функциональной оценки терапии рака/Гинекологической онкологической группы-нейротоксичность (FACT/GOG-Ntx) Этот инструмент, разработанный в 1998 году, оценивает нейротоксичность (подшкала нейротоксичности, подшкала Ntx) и общее качество жизни (FACT-G). Оценка нейротоксичности фокусируется на проблемах, специфичных для слоев, связанных с нарушением активности и нейропатическим дистрессом (11 пунктов). Вся анкета состоит из 38 пунктов и используется для измерения степени нейропатии и ее влияния на качество жизни.

       • Надежность и валидность: Альфа Кронбаха составляет 0,83.

       • Период оценки: Оценивает общее состояние пациента за последнюю неделю (последние семь дней).
       • Содержание: Охватывает аспекты, связанные с функциональной оценкой лечения рака пациента, включая физическое благополучие, социальное/семейное благополучие, эмоциональное благополучие, функциональное благополучие и степень периферической нейропатии.
       • Оценка: Более высокие баллы по отдельным пунктам указывают на большую тяжесть. Чем выше общий балл, тем более выражены симптомы; наоборот, более низкий общий балл указывает на менее очевидные симптомы.

    3. Шкала сна Веррана и Снайдера-Халперна (VSH) Эта шкала была разработана Снайдером-Халперном и Верраном (1987).

       • Метод измерения: Использует 10-сантиметровую горизонтальную линию визуальной аналоговой шкалы (VAS).

       • Количество пунктов: 15 пунктов.

       • Цель: Оценивает паттерны сна субъекта.

       • Надежность и валидность: Альфа Кронбаха составляет 0,82.

       • Содержание: Каждый пункт описывает самооценку субъекта качества сна с предыдущей ночи, охватывая четыре основные категории: сегментация сна, нарушение, эффективность сна и компенсаторный сон.

       • Оценка: Каждый пункт варьируется от 0 до 100 баллов. Более высокий балл указывает на более серьезное нарушение сна, в то время как более низкий балл указывает на лучший сон.

       ________________________________________ Анализ данных и статистические методы Данные будут организованы и заархивированы с использованием Excel, а обработаны и проанализированы с использованием статистического программного пакета SPSS 23.0 (китайская версия).

       Описательная статистика

       • Методы: Частотное распределение, процент, среднее значение, стандартное отклонение (SD), максимальное и минимальное значения.

       Инференциальная статистика

       • Различия на исходном уровне: Независимые t-тесты и критерий хи-квадрат будут использоваться для изучения исходных различий в демографических переменных между тремя группами.

       • Сравнение групп и анализ тенденций: Обобщенные оценочные уравнения (GEE) будут использоваться для анализа внутригрупповых и межгрупповых тенденций изменений в:
       • Сывороточной концентрации магния.
       • Синдроме кистей и стоп (Периферическая нейропатия).
       • Качестве сна.
       • Качестве жизни.