Estudo dos Efeitos dos Iões de Magnésio na Neuropatia Periférica, Concentração de Iões de Magnésio no Soro, Qualidade do Sono e Qualidade de Vida em Doentes com Cancro Colorretal Submetidos a Quimioterapia.

(I) Objetivo Principal do Estudo Este estudo visa compreender o impacto relevante e as alterações do magnésio na neuropatia periférica durante a quimioterapia em doentes com cancro colorretal. Uma vez que atualmente não existe um método absolutamente eficaz para prevenir a ocorrência de neuropatia periférica, os resultados esperados desta investigação podem fornecer aos doentes com cancro colorretal um método baseado em evidências para a prevenção da neuropatia periférica, melhorando assim a sua qualidade de vida.

(II) Contexto e Objetivos l Visão Geral do Cancro Colorretal (CCR) De acordo com dados do Ministério da Saúde e Bem-Estar de 2024, os tumores malignos mantêm-se como a principal causa de morte em Taiwan desde 1982. O cancro colorretal (CCR) representa 13,2% das mortes por cancro, ocupando o segundo lugar entre as dez principais causas de cancro. O CCR é um dos cancros mais comuns e fatais a nível global. O seu desenvolvimento é frequentemente gradual, envolvendo múltiplas mutações genéticas. Com base na sequência adenoma-carcinoma, as células epiteliais da mucosa cólica normal proliferam em excesso devido à perda do gene APC (adenomatous polyposis coli), formando gradualmente adenomas precoces. Isto progride para CCR devido à ativação do gene K-RAS (Kirsten-ras gene) e à deleção do gene DCC (deleted in colon cancer), metastizando subsequentemente para outras partes do corpo. A parede do intestino grosso é composta pela mucosa, submucosa, muscular própria, subserosa e serosa. Embora os pólipos tipicamente comecem como benignos, um desenvolvimento prolongado pode levar a que uma parte se torne cancerígena e se transforme em CCR. O CCR é classificado por localização: aproximadamente 10% no cego, 2% no cólon ascendente, 10% no cólon transverso, 3% no cólon descendente, 25% no cólon sigmoide e 50% no reto. Mais de 95% dos casos de CCR são principalmente adenocarcinoma. A incidência de CCR em Taiwan está associada à dieta, estilo de vida e hereditariedade, e a incidência nos homens é aproximadamente 20% a 30% superior à das mulheres.

l Efeitos Secundários Relacionados com o Tratamento e Neuropatia Indivíduos recentemente diagnosticados com CCR são principalmente tratados com cirurgia, frequentemente complementada por radioterapia e quimioterapia, que podem ser administradas isoladamente ou em combinação. Os efeitos secundários da quimio e radioterapia combinadas incluem mucosite oral, alteração do paladar, boca seca, náuseas, vómitos, fadiga, diarreia e neuropatia periférica, que consequentemente afetam a função fisiológica e a qualidade de vida dos doentes. A quimioterapia tem um efeito significativo na melhoria da taxa de sobrevivência do CCR. No entanto, os doentes frequentemente sofrem efeitos secundários a longo prazo deste tratamento. Os fármacos de quimioterapia comumente utilizados para tratar o CCR são altamente tóxicos para o sistema nervoso periférico. Portanto, os doentes frequentemente desenvolvem neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIC). A manifestação mais comum é a neuropatia sensorial, levando a um comprometimento grave da destreza, mobilidade e equilíbrio. Os sintomas incluem formigueiro, dormência e dor ardente nas mãos ou pés, coletivamente conhecidos como Síndrome Mão-Pé (SMP).

A ocorrência de SMP causa desconforto na vida diária dos doentes com CCR, prejudicando gravemente as suas atividades diárias, incluindo dificuldades com habilidades motoras finas, destreza, mobilidade e equilíbrio. Isto impacta as rotinas dos doentes, o sono e reduz a qualidade de vida, podendo levar à redução da dose ou mesmo à descontinuação do tratamento. A SMP pode levar seis meses ou mais após a cessação do tratamento para melhorar lentamente e desaparecer, tornando a prevenção e gestão contínua da SMP altamente importantes. As ferramentas comuns para avaliar a SMP incluem a Avaliação Funcional da Terapia do Cancro/Grupo de Oncologia Ginecológica-neurotoxicidade (FACT/GOG-Ntx), os Critérios Comuns de Toxicidade do Instituto Nacional do Cancro para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) e o Questionário de Neurotoxicidade do Doente (PNQ).

l Mecanismo Potencial do Magnésio na Melhoria da NPIC O neurologista Erick Gamelin propôs que o oxalato, um metabolito do oxaliplatina, atua nos canais de iões de sódio ou se quelata com iões de cálcio, perturbando o potencial de voltagem e aumentando a excitabilidade neuronal, levando a danos nervosos. A administração de preparações de sais de cálcio e magnésio pode prevenir a despolarização iónica, prevenindo assim a neuropatia. O magnésio é crucial para a transmissão neuromuscular e atua como um estabilizador de membrana, influenciando tanto o sistema nervoso central como o periférico. Os seus mecanismos neuroprotetores incluem a redução da degeneração anormal do gânglio da raiz dorsal (GRD) e neuronal, diminuindo o stress oxidativo e prevenindo a hipóxia tecidual. Portanto, baixas concentrações de magnésio podem estar ligadas à dor neuropática, especialmente à neuropatia diabética (ND). O magnésio também atua como um antagonista do recetor de canal N-metil-D-aspartato (NMDA), envolvido no processamento de sensações anormais e sinais de dor. O magnésio é um ião carregado, altamente solúvel em água que não pode atravessar diretamente o estrato córneo lipídico. Pode permeabilizar através de óleos essenciais, que afrouxam a barreira da pele, aumentando a permeabilidade da água e de outras moléculas, e promovendo a circulação sanguínea local, ajudando indiretamente o movimento de solutos (como sais de magnésio). Estudos mostram que a iontoforese pode melhorar a absorção. Uma corrente direta fraca num banho de pés elétrico com solução de magnésio cria um efeito de "electrocondução", empurrando os iões de magnésio em direção à pele, aumentando a chance de partículas carregadas serem absorvidas através da pele num meio aquoso.

Baixos níveis de magnésio também estão associados a função nervosa periférica prejudicada e degeneração axonal, o que pode exacerbar os sintomas de neuropatia. Assim, uma diminuição na concentração de magnésio pode ser um fator que leva ao desenvolvimento ou agravamento da neuropatia periférica. Além disso, as concentrações séricas e intracelulares de magnésio podem ser indicadores importantes para prever o desenvolvimento e o prognóstico futuro da neuropatia periférica; no entanto, a investigação relacionada atual é limitada, e a correlação entre a intervenção com magnésio e a melhoria na neuropatia periférica, qualidade do sono e qualidade de vida permanece insuficientemente explorada.

(III) Lacuna na Investigação O cancro colorretal é um cancro comum em Taiwan, e embora o seu tratamento melhore eficazmente a sobrevivência, a quimioterapia frequentemente causa NPIC, levando a sintomas como dormência, formigueiro e dor ardente nas mãos e pés. Isto subsequentemente afeta as atividades diárias, o sono e a qualidade de vida. Estudos existentes focam-se principalmente em discussões gerais sobre efeitos secundários da quimioterapia, com investigação limitada sobre o impacto a longo prazo da NPIC e potenciais métodos de melhoria.

Literatura recente sugere que baixa concentração de iões de magnésio está relacionada com comprometimento da função nervosa e degeneração axonal, podendo servir como um fator crítico no desenvolvimento ou agravamento da neuropatia periférica. No entanto, faltam ensaios controlados randomizados direcionados a doentes de quimioterapia de CCR para verificar se a suplementação com magnésio pode melhorar a NPIC. Além disso, embora as concentrações séricas e intracelulares de magnésio sejam consideradas biomarcadores importantes para prever o desenvolvimento e prognóstico da NPIC, faltam estudos longitudinais de seguimento relevantes. Crucialmente, investigações passadas focaram-se largamente no alívio sintomático, raramente integrando a qualidade do sono e a qualidade de vida numa avaliação abrangente. Portanto, a relação causal entre "Intervenção com Magnésio - Neuropatia Periférica - Qualidade do Sono - Qualidade de Vida" permanece pouco clara.

Com base nas lacunas mencionadas, este estudo propõe um ensaio controlado randomizado combinado com um desenho longitudinal para explorar a eficácia da intervenção com magnésio na melhoria da neuropatia periférica em doentes de quimioterapia de CCR, e examinar ainda mais alterações na concentração sérica de magnésio, qualidade do sono e qualidade de vida. O objetivo é fornecer uma base importante para os cuidados clínicos e avaliação do prognóstico do doente.

(IV) Métodos de Investigação e Cronograma de Execução do Procedimento l Desenho da Investigação Este estudo adota um desenho de Ensaio Controlado Randomizado Prospectivo (ECR) com abordagem de Grupo Paralelo, utilizando um Desenho de Investigação Longitudinal. Os dados serão recolhidos utilizando questionários estruturados. Os sujeitos inscritos no estudo serão avaliados pelo investigador principal com um questionário (T0) e depois aleatoriamente atribuídos ao Grupo Experimental 1 (recebendo magnésio oral (400mg) uma vez por dia), Grupo Experimental 2 (recebendo magnésio oral (400mg) uma vez por dia e banhos de pés com solução de magnésio), ou ao Grupo de Controlo (recebendo cuidados padrão).

l Local de Execução Enfermaria de Cirurgia Colorretal. l População-Alvo e Tamanho da Amostra Doentes com cancro colorretal. O tamanho da amostra foi calculado usando o software G-power 3.1 com o método estatístico de teste F, selecionando o modelo "ANOVA: Medidas repetidas, interação dentro-entre". Definindo um tamanho de efeito pequeno de 0,3, um nível de significância de erro Tipo I alfa = 0,05 e um poder estatístico de Power= 0,8, o tamanho de amostra eficaz necessário é de 54 indivíduos (18 por grupo). Estimando uma perda de seguimento de 20% dentro de um mês, o recrutamento planeado é de 75 participantes (25 por grupo).

l Passos e Métodos de Execução Doentes internados ou ambulatórios diagnosticados com CCR que cumpram os critérios de inclusão e exclusão serão abordados pelo investigador. O investigador explicará pessoalmente os objetivos e procedimentos do estudo aos sujeitos, garantindo que compreendem os seus direitos. Após obtenção do consentimento, assinarão o formulário de consentimento informado. Este estudo emprega um desenho experimental. Ao Grupo Experimental 1 (30 pessoas) será fornecido magnésio oral (400mg) uma vez por dia. Ao Grupo Experimental 2 (30 pessoas) será fornecido magnésio oral (400mg) uma vez por dia e utilizarão uma máquina de banho de pés com solução de magnésio para um banho de pés com água morna durante 10-15 minutos diariamente. O Grupo de Controlo (30 pessoas) não receberá medidas interventivas. A intervenção durará 3-6 meses. Durante cada hospitalização para quimioterapia, serão realizados exames de sangue de rotina, e alterações na concentração sérica de magnésio serão simultaneamente examinadas (A recolha de dados ocorrerá um total de 6 vezes). Os instrumentos de investigação incluem um questionário estruturado: Inquérito de Informação Básica (17 itens), FACT/GOG-Ntx (38 itens) e Escala de Sono de Verran e Snyder-Halpern (VSH) (15 itens), requerendo aproximadamente 25 minutos para completar. Os questionários serão entrevistas presenciais conduzidas pelo investigador principal e imediatamente recolhidos. Os doentes podem preenchê-los sozinhos, ou o investigador principal pode ajudar na conclusão após narração verbal.

l Critérios de Inclusão (Adequado para participação)

1. Doentes com diagnóstico de CCR confirmado patologicamente.
2. Idade > 20 anos.
3. Consciência clara.
4. Capaz de comunicar sem barreiras em Mandarim ou Taiwanês.
5. Doentes a receber ou planeando começar a receber quimioterapia (Oxaliplatina). l Critérios de Exclusão (Não pode participar)

1. Pontuação ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2.
2. Doentes a usar nutrição intravenosa.
3. Doentes com neuropatia pré-existente.
4. Presença de feridas na pele.
5. Doentes com pacemaker cardíaco.
6. Doentes com fenilcetonúria.
7. Doentes com diarreia.
8. Doentes com insuficiência renal.
9. Doentes com hipermagnesemia.

10. Doentes alérgicos aos ingredientes. l Protocolo de Intervenção Para os grupos experimentais, a intervenção começará no início do tratamento do cancro (quimioterapia). O investigador principal ou pessoal de investigação iniciará o regime diário: O Grupo Experimental 1 tomará magnésio oral (400mg) uma vez por dia; O Grupo Experimental 2 tomará magnésio oral (400mg) uma vez por dia e usará um banho de pés com solução de magnésio durante 10-15 minutos diariamente. A escala FACT/GOG-Ntx e a escala VSH serão usadas para acompanhar alterações no 1º (T1), 4º (T2), 5º (T3) e 6º (T4) ciclos de tratamento, começando a partir do primeiro ciclo de tratamento.

    l Instrumentos de Investigação

    1. Questionário de Informação Básica

       Isto inclui duas partes:

       • Parte 1: Atributos Pessoais e Estado de Saúde:

       o Atributos Pessoais: Género, idade, nível educacional, estado civil, situação económica, situação de emprego e estilo de vida (incluindo dieta, hábitos intestinais e hereditariedade).

       o Estado de Saúde: Altura, peso, Índice de Massa Corporal (IMC), estado de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) e outras comorbilidades.

       • Parte 2: Características da Doença:

       o Nome do diagnóstico de cancro e código de diagnóstico ICD-10, estadio do tumor, data de confirmação patológica, tipo de tratamento do cancro, dosagem de Oxaliplatina, etc.

    2. Escala de Avaliação Funcional da Terapia do Cancro/Grupo de Oncologia Ginecológica-Neurotoxicidade (FACT/GOG-Ntx) Este instrumento, desenvolvido em 1998, avalia a neurotoxicidade (subescala de neurotoxicidade, subescala Ntx) e a qualidade de vida geral (FACT-G). A avaliação da neurotoxicidade foca-se em questões específicas da camada relacionadas com comprometimento da atividade e angústia neuropática (11 itens). O questionário completo compreende 38 itens e é usado para medir o grau de neuropatia e o seu impacto na qualidade de vida.

       • Fiabilidade e Validade: O alfa de Cronbach é 0,83.

       • Período de Avaliação: Avalia a condição geral do doente na semana passada (últimos sete dias).
       • Conteúdo: Abrange aspetos relacionados com a avaliação da função do tratamento do cancro do doente, incluindo bem-estar físico, bem-estar social/familiar, bem-estar emocional, bem-estar funcional e o grau de neuropatia periférica.
       • Pontuação: Pontuações mais altas em itens individuais indicam maior gravidade. Quanto mais alta a pontuação total, mais graves os sintomas; inversamente, uma pontuação total mais baixa indica sintomas menos óbvios.

    3. Escala de Sono de Verran e Snyder-Halpern (VSH) Esta escala foi desenvolvida por Snyder-Halpern e Verran (1987).

       • Método de Medição: Usa uma linha horizontal de Escala Visual Analógica (EVA) de 10 centímetros.

       • Número de Itens: 15 itens.

       • Objetivo: Avalia os padrões de sono do sujeito.

       • Fiabilidade e Validade: O alfa de Cronbach é 0,82.

       • Conteúdo: Cada item descreve a perceção autorrelatada do sujeito sobre a qualidade do sono da noite anterior, cobrindo quatro categorias principais: segmentação do sono, perturbação, eficácia do sono e sono compensatório.

       • Pontuação: Cada item varia de 0 a 100 pontos. Uma pontuação mais alta indica perturbação do sono mais grave, enquanto uma pontuação mais baixa indica melhor sono.

       ________________________________________ l Análise de Dados e Métodos Estatísticos Os dados serão organizados e arquivados usando Excel, e processados e analisados usando o pacote de software estatístico SPSS 23.0 (Versão Chinesa).

       Estatística Descritiva

       • Métodos: Distribuição de frequência, percentagem, média, desvio padrão (DP), valores máximo e mínimo.

       Estatística Inferencial

       • Diferenças Basais: Testes t de amostras independentes e testes do Qui-quadrado serão usados para examinar diferenças basais nas variáveis demográficas entre os três grupos.

       • Comparação de Grupo e Análise de Tendência: Equações de Estimação Generalizadas (GEE) serão utilizadas para analisar as tendências de mudança intra-grupo e inter-grupo em:
       • Concentração sérica de magnésio.
       • Síndrome Mão-Pé (Neuropatia Periférica).
       • Qualidade do sono.
       • Qualidade de vida.