Onderzoek naar de effecten van magnesiumionen op perifere neuropathie, serummagnesiumionconcentratie, slaapkwaliteit en kwaliteit van leven bij patiënten met colorectale kanker die chemotherapie krijgen.

(I) Hoofddoel van de studie Deze studie heeft als doel het relevante effect en de veranderingen van magnesium op perifere neuropathie tijdens chemotherapie bij patiënten met colorectale kanker te begrijpen. Aangezien er momenteel geen absoluut effectieve methode is om het optreden van perifere neuropathie te voorkomen, kunnen de verwachte resultaten van dit onderzoek patiënten met colorectale kanker een evidence-based methode bieden voor de preventie van perifere neuropathie, waardoor hun kwaliteit van leven wordt verbeterd.

(II) Achtergrond en doelstellingen l Overzicht van colorectale kanker (CRC) Volgens gegevens van het Ministerie van Volksgezondheid en Welzijn in 2024 zijn kwaadaardige tumoren sinds 1982 de belangrijkste doodsoorzaak in Taiwan gebleven. Colorectale kanker (CRC) vertegenwoordigt 13,2% van de sterfgevallen door kanker en staat op de tweede plaats van de top tien belangrijkste kankerdoodsoorzaken. CRC is wereldwijd een van de meest voorkomende en dodelijke kankers. De ontwikkeling ervan verloopt vaak geleidelijk en omvat meerdere genetische mutaties. Gebaseerd op de adenoom-carcinoomsequentie prolifereren normale colonslijmvliesepitheelcellen overmatig door het verlies van het APC-gen (adenomatous polyposis coli), waardoor geleidelijk vroege adenomen worden gevormd. Dit vordert tot CRC als gevolg van K-RAS-activering (Kirsten-ras-gen) en DCC-gendeletie (deleted in colon cancer), waarna het uitzaait naar andere delen van het lichaam. De wand van de dikke darm bestaat uit het slijmvlies, de submucosa, de muscularis propria, de subserosa en de serosa. Hoewel poliepen meestal goedaardig beginnen, kan langdurige ontwikkeling ertoe leiden dat een deel kwaadaardig wordt en transformeert in CRC. CRC wordt geclassificeerd op locatie: ongeveer 10% in het caecum, 2% in het colon ascendens, 10% in het colon transversum, 3% in het colon descendens, 25% in het sigmoïd colon en 50% in het rectum. Meer dan 95% van de CRC-gevallen zijn voornamelijk adenocarcinomen. De incidentie van CRC in Taiwan houdt verband met voeding, levensstijl en erfelijkheid, en de incidentie bij mannen is ongeveer 20% tot 30% hoger dan bij vrouwen.

l Behandelingsgerelateerde bijwerkingen en neuropathie Personen bij wie recent CRC is vastgesteld, worden voornamelijk behandeld met een operatie, vaak aangevuld met radiotherapie en chemotherapie, die alleen of in combinatie kunnen worden toegediend. Bijwerkingen van gecombineerde chemo- en radiotherapie omvatten orale mucositis, veranderde smaak, droge mond, misselijkheid, braken, vermoeidheid, diarree en perifere neuropathie, wat vervolgens de fysiologische functie en kwaliteit van leven van patiënten beïnvloedt. Chemotherapie heeft een significant effect op het verbeteren van de overlevingskans bij CRC. Patiënten ondervinden echter vaak langdurige bijwerkingen van deze behandeling. Chemotherapie medicijnen die vaak worden gebruikt om CRC te behandelen, zijn zeer toxisch voor het perifere zenuwstelsel. Daarom ontwikkelen patiënten vaak chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie (CIPN). De meest voorkomende manifestatie is sensorische neuropathie, wat leidt tot ernstige beperkingen van handigheid, mobiliteit en balans. Symptomen zijn onder meer tintelingen, gevoelloosheid en brandende pijn in de handen of voeten, gezamenlijk bekend als Hand-Foot Syndroom (HFS).

Het optreden van HFS veroorzaakt ongemak in het dagelijks leven van CRC-patiënten, waardoor hun dagelijkse activiteiten ernstig worden belemmerd, waaronder moeilijkheden met fijne motoriek, handigheid, mobiliteit en balans. Dit heeft invloed op de routine, slaap en vermindert de kwaliteit van leven van patiënten, wat mogelijk kan leiden tot dosisvermindering of zelfs stopzetting van de behandeling. HFS kan zes maanden of langer na het staken van de behandeling nodig hebben om langzaam te verbeteren en te verdwijnen, waardoor preventie en continue behandeling van HFS zeer belangrijk zijn. Veelgebruikte instrumenten voor het beoordelen van HFS zijn de Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-neurotoxicity (FACT/GOG-Ntx), de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) en de Patient Neurotoxicity Questionnaire (PNQ).

l Mogelijk mechanisme van magnesium bij het verbeteren van CIPN Neuroloog Erick Gamelin stelde voor dat oxalaat, een metaboliet van oxaliplatin, inwerkt op natriumionkanalen of cheleert met calciumionen, waardoor het spanningspotentieel wordt verstoord en de neuronale prikkelbaarheid toeneemt, wat leidt tot zenuwbeschadiging. Toediening van calcium- en magnesiumzoutpreparaten kan iondepolarisatie voorkomen, waardoor neuropathie wordt voorkomen. Magnesium is cruciaal voor neuromusculaire transmissie en fungeert als een membraanstabilisator, wat zowel het centrale als perifere zenuwstelsel beïnvloedt. De neuroprotectieve mechanismen omvatten het verminderen van abnormale degeneratie van dorsale wortelganglia (DRG) en neuronen, het verminderen van oxidatieve stress en het voorkomen van weefselhypoxie. Daarom kunnen lage concentraties magnesium verband houden met neuropathische pijn, vooral diabetische neuropathie (DN). Magnesium fungeert ook als een antagonist voor de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor, betrokken bij abnormale sensatie en pijnsignaalverwerking. Magnesium is een geladen, zeer wateroplosbaar ion dat niet direct de lipide hoornlaag kan passeren. Het kan doordringen via etherische oliën, die de huidbarrière losmaken, de permeabiliteit van water en andere moleculen verhogen en de lokale bloedcirculatie bevorderen, waardoor indirect de beweging van opgeloste stoffen (zoals magnesiumzouten) wordt ondersteund. Studies tonen aan dat iontoforese de absorptie kan verbeteren. Een zwakke gelijkstroom in een elektrisch voetbad met magnesiumoplossing creëert een "electrodriving" effect, waarbij magnesiumionen naar de huid worden geduwd, waardoor de kans toeneemt dat geladen deeltjes via de huid worden opgenomen in een waterig medium.

Lage magnesiumgehaltes houden ook verband met verminderde perifere zenuwfunctie en axonale degeneratie, wat neuropathiesymptomen kan verergeren. Dus kan een afname van de magnesiumconcentratie een factor zijn die leidt tot de ontwikkeling of verergering van perifere neuropathie. Bovendien kunnen serum- en intracellulaire magnesiumconcentraties belangrijke indicatoren zijn voor het voorspellen van de ontwikkeling en toekomstige prognose van perifere neuropathie; echter, huidig gerelateerd onderzoek is beperkt en de correlatie tussen magnesiuminterventie en verbetering van perifere neuropathie, slaapkwaliteit en kwaliteit van leven blijft onvoldoende onderzocht.

(III) Onderzoekslacune Colorectale kanker is een veelvoorkomende kanker in Taiwan, en hoewel de behandeling effectief de overleving verbetert, veroorzaakt chemotherapie vaak CIPN, wat leidt tot symptomen zoals gevoelloosheid, tintelingen en brandende pijn in de handen en voeten. Dit beïnvloedt vervolgens dagelijkse activiteiten, slaap en kwaliteit van leven. Bestaande studies richten zich voornamelijk op algemene besprekingen van chemotherapie bijwerkingen, met beperkt onderzoek naar de langetermijnimpact van CIPN en mogelijke verbetermethoden.

Recente literatuur suggereert dat lage magnesiumionconcentratie gerelateerd is aan zenuwfunctieverlies en axonale degeneratie, mogelijk als een kritieke factor in de ontwikkeling of verergering van perifere neuropathie. Echter, er is een gebrek aan gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken gericht op CRC-chemotherapiepatiënten om te verifiëren of magnesiumsuppletie CIPN kan verbeteren. Bovendien, hoewel serum- en intracellulaire magnesiumconcentraties worden beschouwd als belangrijke biomarkers voor het voorspellen van CIPN-ontwikkeling en prognose, ontbreken relevante longitudinale follow-upstudies. Cruciaal is dat eerder onderzoek zich grotendeels heeft gericht op symptoomverlichting, zelden slaapkwaliteit en kwaliteit van leven integrerend in een uitgebreide beoordeling. Daarom blijft de oorzakelijke relatie tussen "Magnesiuminterventie - Perifere neuropathie - Slaapkwaliteit - Kwaliteit van leven" onduidelijk.

Gebaseerd op de bovengenoemde lacunes stelt deze studie een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek gecombineerd met een longitudinaal ontwerp voor om de effectiviteit van magnesiuminterventie bij het verbeteren van perifere neuropathie bij CRC-chemotherapiepatiënten te onderzoeken, en verder veranderingen in serummagnesiumconcentratie, slaapkwaliteit en kwaliteit van leven te onderzoeken. Het doel is om een belangrijke basis te bieden voor klinische zorg en prognosebeoordeling van patiënten.

(IV) Onderzoeksmethoden en uitvoeringsschema l Onderzoeksontwerp Deze studie gebruikt een Prospectief, Gerandomiseerd Gecontroleerd Onderzoek (RCT) ontwerp met een Parallelle Groep benadering, gebruikmakend van een Longitudinaal Onderzoeksontwerp. Gegevens worden verzameld met gestructureerde vragenlijsten. Deelnemers die aan de studie deelnemen, worden door de hoofdonderzoeker beoordeeld met een vragenlijst (T0) en vervolgens willekeurig toegewezen aan Experimentele Groep 1 (ontvangt oraal magnesium (400mg) eenmaal daags), Experimentele Groep 2 (ontvangt oraal magnesium (400mg) eenmaal daags en magnesiumoplossing voetbaden), of de Controlegroep (ontvangt standaardzorg).

l Uitvoeringslocatie Colorectale chirurgie afdeling. l Doelpopulatie en steekproefgrootte Patiënten met colorectale kanker. De steekproefgrootte werd berekend met G-power 3.1 software met de F-test statistische methode, waarbij het "ANOVA: Repeated measures, within-between interaction" model werd geselecteerd. Met een kleine effectgrootte van 0,3, een Type I fout significantieniveau alpha = 0,05 en een statistische power van Power= 0,8, is de vereiste effectieve steekproefgrootte 54 personen (18 per groep). Geschat op 20% uitval binnen één maand, is de geplande inschrijving 75 deelnemers (25 per groep).

l Uitvoeringsstappen en methoden Patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen of poliklinische patiënten met de diagnose CRC die voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria, worden benaderd door de onderzoeker. De onderzoeker legt persoonlijk de doelstellingen en procedures van de studie uit aan de deelnemers, waarbij wordt verzekerd dat zij hun rechten begrijpen. Na toestemming ondertekenen zij het geïnformeerde toestemmingsformulier. Deze studie gebruikt een experimenteel ontwerp. Experimentele Groep 1 (30 personen) krijgt oraal magnesium (400mg) eenmaal daags. Experimentele Groep 2 (30 personen) krijgt oraal magnesium (400mg) eenmaal daags en gebruikt een voetbadmachine met magnesiumoplossing voor een warmwater voetbad van 10-15 minuten dagelijks. De Controlegroep (30 personen) krijgt geen interventiemaatregelen. De interventie duurt 3-6 maanden. Tijdens elke ziekenhuisopname voor chemotherapie worden routinematige bloedtests uitgevoerd en worden gelijktijdig veranderingen in serummagnesiumconcentratie onderzocht (Gegevensverzameling vindt in totaal 6 keer plaats). Onderzoeksinstrumenten omvatten een gestructureerde vragenlijst: Basisgegevensenquête (17 items), FACT/GOG-Ntx (38 items) en Verran and Snyder-Halpern Sleep Scale (VSH) (15 items), wat ongeveer 25 minuten in beslag neemt om in te vullen. Vragenlijsten worden via face-to-face interviews afgenomen door de hoofdonderzoeker en onmiddellijk verzameld. Patiënten kunnen ze zelf invullen, of de hoofdonderzoeker kan helpen bij het invullen na mondelinge uitleg.

l Inclusiecriteria (Geschikt voor deelname)

1. Patiënten met pathologisch bevestigde CRC-diagnose.
2. Leeftijd > 20 jaar.
3. Helder bewustzijn.
4. Kan zonder belemmeringen communiceren in Mandarijn of Taiwanees.
5. Patiënten die chemotherapie (Oxaliplatin) ontvangen of van plan zijn te starten. l Exclusiecriteria (Kan niet deelnemen)

1. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score ≥2.
2. Patiënten die intraveneuze voeding gebruiken.
3. Patiënten met reeds bestaande neuropathie.
4. Aanwezigheid van huidwonden.
5. Patiënten met een hartpacemaker.
6. Patiënten met fenylketonurie.
7. Patiënten met diarree.
8. Patiënten met nierinsufficiëntie.
9. Patiënten met hypermagnesiëmie.

10. Patiënten met allergie voor de ingrediënten. l Interventieprotocol Voor de experimentele groepen begint de interventie bij het starten van de kankerbehandeling (chemotherapie). De hoofdonderzoeker of onderzoekspersoneel start het dagelijkse regime: Experimentele Groep 1 neemt oraal magnesium (400mg) eenmaal daags; Experimentele Groep 2 neemt oraal magnesium (400mg) eenmaal daags en gebruikt een voetbad met magnesiumoplossing gedurende 10-15 minuten dagelijks. De FACT/GOG-Ntx schaal en de VSH schaal worden gebruikt om veranderingen te volgen bij de 1e (T1), 4e (T2), 5e (T3) en 6e (T4) behandelingscycli, te beginnen vanaf de eerste behandelingscyclus.

    l Onderzoeksinstrumenten

    1. Basisinformatie vragenlijst

       Dit omvat twee delen:

       • Deel 1: Persoonlijke kenmerken en gezondheidstoestand:

       o Persoonlijke kenmerken: Geslacht, leeftijd, opleidingsniveau, huwelijkse staat, economische status, werkstatus en levensstijl (inclusief voeding, stoelganggewoonten en erfelijkheid).

       o Gezondheidstoestand: Lengte, gewicht, Body Mass Index (BMI), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus en andere comorbiditeiten.

       • Deel 2: Ziektekenmerken:

       o Kanker diagnostische naam en ICD-10 diagnosecode, tumortumorstadium, datum van pathologische bevestiging, type kankerbehandeling, Oxaliplatin dosering, etc.

    2. Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity (FACT/GOG-Ntx) Schaal Dit instrument, ontwikkeld in 1998, beoordeelt neurotoxiciteit (neurotoxiciteit subschaal, Ntx subschaal) en algemene kwaliteit van leven (FACT-G). De neurotoxiciteitsbeoordeling richt zich op laagspecifieke problemen gerelateerd aan activiteitsbeperking en neuropathische stress (11 items). De volledige vragenlijst bestaat uit 38 items en wordt gebruikt om de mate van neuropathie en de impact op de kwaliteit van leven te meten.

       • Betrouwbaarheid en validiteit: Cronbach's alpha is 0,83.

       • Beoordelingsperiode: Evalueert de algehele toestand van de patiënt in de afgelopen week (laatste zeven dagen).
       • Inhoud: Behandelt aspecten gerelateerd aan de kankerbehandelingsfunctiebeoordeling van de patiënt, inclusief fysiek welzijn, sociaal/gezinswelzijn, emotioneel welzijn, functioneel welzijn en de mate van perifere neuropathie.
       • Scoring: Hogere scores op individuele items geven grotere ernst aan. Hoe hoger de totale score, hoe ernstiger de symptomen; omgekeerd geeft een lagere totale score minder duidelijke symptomen aan.

    3. Verran and Snyder-Halpern Sleep Scale (VSH) Deze schaal werd ontwikkeld door Snyder-Halpern en Verran (1987).

       • Meetmethode: Gebruikt een 10-centimeter Visueel Analoge Schaal (VAS) horizontale lijn.

       • Aantal items: 15 items.

       • Doel: Beoordeelt de slaappatronen van de deelnemer.

       • Betrouwbaarheid en validiteit: Cronbach's alpha is 0,82.

       • Inhoud: Elk item beschrijft de zelfgerapporteerde perceptie van slaapkwaliteit van de deelnemer van de vorige nacht, met vier hoofdcategorieën: slaapsegmentatie, verstoring, slaapeffectiviteit en compenserende slaap.

       • Scoring: Elk item varieert van 0 tot 100 punten. Een hogere score geeft ernstigere slaapverstoring aan, terwijl een lagere score betere slaap aangeeft.

       ________________________________________ l Gegevensanalyse en statistische methoden Gegevens worden georganiseerd en gearchiveerd met Excel, en verwerkt en geanalyseerd met het SPSS 23.0 (Chinese versie) statistische softwarepakket.

       Beschrijvende statistiek

       • Methoden: Frequentieverdeling, percentage, gemiddelde, standaarddeviatie (SD), maximum en minimumwaarden.

       Inferentiële statistiek

       • Baselineverschillen: Onafhankelijke steekproeven t-tests en Chi-kwadraattests worden gebruikt om baselineverschillen in demografische variabelen tussen de drie groepen te onderzoeken.

       • Groepsvergelijking en trendanalyse: Gegeneraliseerde schattingsvergelijkingen (GEE) worden gebruikt om de binnen-groep en tussen-groep trends van verandering te analyseren in:
       • Serummagnesiumconcentratie.
       • Hand-Foot Syndroom (Perifere neuropathie).
       • Slaapkwaliteit.
       • Kwaliteit van leven.