進行性肢端および粘膜黒色腫患者に対する第一または第二選択治療としてのイパロムリマブおよびツボラレイマブ注射剤とベバシズマブ、アルブミン結合パクリタキセル、カルボプラチンの併用療法

対象者選択基準:

• 対象者（または法的代理人／保護者）は、本試験の目的を理解し、必要な手順を認識し、参加する意思があることを示すために、インフォームドコンセント書に署名すること。
• 年齢が18歳以上75歳以下であり、性別は問わない。
• 組織学的または病理学的に確認された粘膜型または末端型黒色腫であること。
• Braf、Nras、Ckit遺伝子変異の有無は問わない。
• 切除不能または転移性黒色腫であり、全身療法の事前治療歴が1回以下であること（補助療法完了後6ヶ月以内の疾患再発または転移は、初回治療とみなす）。
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance status（PS）スコアが0から2であること。
• 予想生存期間が3ヶ月以上であること。
• RECIST v1.1に基づき、少なくとも1つの評価可能病変を有すること。注：脳転移は標的病変として使用できない。以前に放射線療法を受けた病変は、画像上で明確な進行が認められない限り、標的病変として使用できない。
• スクリーニング前7日以内（7日目を含む）の検査結果が以下の基準を満たすこと：好中球数≧1.5×10⁹/L；血小板数≧90×10⁹/L；ヘモグロビン≧90g/L（14日以内の輸血なし）；血清総ビリルビン≦1.25×正常上限（ULN）；ALTおよびAST≦2.5×ULN（肝転移患者では≦5×ULN）；血清クレアチニン≦1.25×ULN。
• 妊娠可能な女性対象者は、初回投与前3日以内に尿または血清妊娠検査が陰性であること（尿妊娠検査結果が明確に陰性でない場合、血清妊娠検査が必要であり、血清結果を優先する）。妊娠可能な女性対象者が不妊手術を受けていない男性パートナーと性的活動を行う場合、スクリーニング時から許容できる避妊法を使用し、試験薬最終投与後120日間継続することに同意すること。この時点以降の避妊中止については、試験責任医師と協議すること。
• 不妊手術を受けていない男性対象者が妊娠可能な女性パートナーと性的活動を行う場合、スクリーニング時から試験薬最終投与後120日まで効果的な避妊法を使用すること。この時点以降の避妊中止については、試験責任医師と協議すること。
• 対象者は、予定された来院、治療計画、検査、その他の試験要件に従う意思と能力を有すること。

対象者除外基準:

• 過去5年以内に他の悪性腫瘍の既往または現病歴があること。ただし、治癒した限局性腫瘍（例：皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、表在性膀胱癌、子宮頸部上皮内癌など）は除く。
• 試験治療初回投与前4週間以内に試験薬による治療への参加、または試験機器の使用歴があること。
• 初回投与前2週間以内に非標的病変に対する緩和的局所療法を受けたこと。初回投与前2週間以内に非特異的免疫調節療法（例：インターロイキン、インターフェロン、チモシンなど、血小板減少症治療に使用されるIL-11を除く）を受けたこと。初回投与前1週間以内に抗腫瘍適応のある漢方薬または中成薬による治療を受けたこと。
• イパロムリマブおよびツボラレマブ、その他の二重免疫療法、ベバシズマブ、アルブミン結合パクリタキセル、またはカルボプラチンの既往投与歴がある患者。
• 過去2年間に全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患（疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬による治療）があること。補充療法（例：甲状腺機能低下症に対するチロキシン、インスリン、副腎または下垂体機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充）は全身治療とはみなさない。
• 活動性または文書化された炎症性腸疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎）または慢性下痢の既往歴があること。
• 免疫不全の既往歴があること。HIV抗体検査が陽性であること。現在、全身性コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤を長期使用していること。
• 活動性結核（TB）が既知であること。活動性結核が疑われる対象者は、臨床評価により除外すること。活動性梅毒感染が既知であること。
• 同種臓器移植または同種造血幹細胞移植の既往歴があること。
• 全身性コルチコステロイド治療を必要とした非感染性肺炎／間質性肺疾患の既往歴、または現在非感染性肺炎が存在すること。
• 初回投与前4週間以内に重篤な感染症（入院を必要とする合併症、敗血症、または重症肺炎を含むがこれらに限らない）があること。初回投与前2週間以内に全身的抗感染症療法を必要とする活動性感染症（B型またはC型肝炎の抗ウイルス療法を除く）があること。
• 活動性B型肝炎（HBsAg陽性かつHBV-DNA＞1000コピー/mL[200IU/mL]または検出下限以上、いずれか高い方）の対象者。注：B型肝炎の対象者は、試験治療期間中に抗B型肝炎ウイルス療法を受ける必要がある。
• 活動性C型肝炎（HCV抗体陽性かつHCV-RNAが検出下限以上）の対象者。
• 初回投与前30日以内に大手術または重大な外傷性損傷を受けたこと、または初回投与後30日以内に大手術を計画していること（試験責任医師の判断による）。初回投与前3日以内に小手術（末梢挿入型中心静脈カテーテル留置およびポート埋め込みを除く）を受けたこと。
• 活動性中枢神経系（CNS）転移が存在すること。以前に治療を受けた脳転移の対象者は、臨床的に少なくとも2週間安定（試験薬初回投与日から計算）し、初回投与前少なくとも3日間コルチコステロイドを中止している場合に適格となる。未治療の無症候性脳転移（神経学的症状なし、コルチコステロイド不要、最大径＞1.5cmの病変なし）の対象者は適格であり、試験中に定期的な評価を必要とする。
• 脳幹、髄膜、脊髄転移、または脊髄圧迫が既知であること。
• 臨床的に症状のあるまたは再発性の胸水、心嚢水、または腹水を有し、ドレナージを必要とする対象者。
• 管理されていない併存疾患（症状を伴ううっ血性心不全（NYHAクラスII以上）、不安定狭心症、急性心筋虚血、管理不良の不整脈、代償不全肝硬変、ネフローゼ症候群、管理されていない代謝障害、重篤な活動性消化性潰瘍疾患または胃炎、試験要件の遵守を制限または対象者の書面によるインフォームドコンセント提供能力を損なう精神疾患／社会的状況を含むがこれらに限らない）があること。
• 心筋炎、心筋症、または悪性不整脈の既往歴があること。初回投与前12ヶ月以内に不安定狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全（NYHAクラスII以上）、または入院を必要とした血管疾患（例：破裂リスクのある大動脈瘤）、または試験薬の安全性評価に影響を与える可能性のある他の心機能障害（例：管理不良の不整脈、心筋虚血）があること。初回投与前6ヶ月以内に食道／胃静脈瘤、重篤な潰瘍、未治癒創傷、胃腸穿孔、腹部瘻孔、腹腔内膿瘍、または急性胃腸出血の既往歴があること。初回投与前1ヶ月以内に慢性閉塞性肺疾患の急性増悪があること。初回投与前6ヶ月以内に動脈血栓塞栓症、NCI CTCAE v5.0によるグレード3以上の静脈血栓塞栓症、一過性脳虚血発作、脳血管障害、高血圧緊急症、または高血圧性脳症があること。現在、経口降圧薬投与後にも収縮期血圧≧160mmHgまたは拡張期血圧≧100mmHgの高血圧があること。
• 現在、胃腸閉塞の有意な臨床的または画像的証拠があること。
• 重篤な出血傾向または凝固機能障害の既往歴があること。スクリーニング時の画像で主要血管の腫瘍囲繞または有意な壊死／空洞化が認められ、試験責任医師が参加により出血リスクが生じると判断すること。
• 周囲の重要臓器または血管（例：心臓／心膜、気管、食道、大動脈、上大静脈など）への腫瘍浸潤を有し、気管食道瘻、食道胸膜瘻、または腸瘻などを発症するリスクがある対象者。
• 以前の抗腫瘍療法による有害事象が、NCI CTCAE v5.0によるグレード1以下または対象者選択／除外基準で指定されたレベルに回復していないこと。ただし、脱毛および以前のプラチナ製剤療法による残留神経障害は除く。試験治療により悪化が予想されない不可逆的毒性（例：難聴）を有する対象者は、医療モニターとの協議後に含めることができる。試験責任医師が不可逆的と判断した長期放射線誘発性毒性を有する対象者は、医療モニターとの協議後に含めることができる。
• 初回投与前30日以内に生ワクチンの接種、または試験中に接種を計画していること。
• いずれかの試験薬の成分に対する既知のアレルギーがあること。他のモノクローナル抗体に対する重篤な過敏反応の既往歴があること。
• 精神障害、薬物乱用、アルコール依存症、または物質乱用の既知の既往歴があること。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• 試験結果を混乱させる可能性のある、対象者の全期間参加を妨げる、または対象者の最善の利益に合わない、あらゆる状態、治療、検査異常、またはその他の状況があること。
• 有意な医学的リスクおよび／または生存評価に関する不確実性をもたらす局所的または全身的非悪性疾患、または腫瘍関連状態／症状（例：白血病様反応（WBC＞20×10⁹/L）、悪液質（例：スクリーニング前3ヶ月間の既知の体重減少＞10%）など）があること。