Iparomlimab i iniekcja Tuvoraleimab w skojarzeniu z bewacyzumabem, albuminowo-związanym paklitakselem i karboplatyną jako leczenie pierwszego lub drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem akralnym i błon śluzowych

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy (lub ich przedstawiciele ustawowi/opiekunowie) muszą podpisać świadomą zgodę, wskazując, że rozumieją cel badania, znają niezbędne procedury i są gotowi wziąć w nim udział.
• Wiek ≥18 lat i ≤75 lat, niezależnie od płci.
• Histologicznie lub patologicznie potwierdzony czerniak błon śluzowych lub akralny.
• Status mutacji genów Braf, Nras i Ckit jest nieograniczony.
• Nieresekcyjny lub przerzutowy czerniak, który otrzymał ≤1 wcześniejszą linię leczenia systemowego (nawrót choroby lub przerzuty w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu terapii adjuwantowej uważa się za leczenie pierwszoliniowe).
• Wskaźnik sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
• Przewidywane przeżycie ponad 3 miesiące.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów RECIST v1.1. Uwaga: Przerzuty do mózgu nie mogą służyć jako zmiany docelowe; Zmiany wcześniej leczone radioterapią nie mogą służyć jako zmiany docelowe, chyba że obrazowanie wykazuje wyraźną progresję.
• Wyniki badań laboratoryjnych w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym (włącznie z dniem 7) muszą spełniać następujące kryteria: Liczba neutrofilów ≥1,5×10⁹/L; Liczba płytek krwi ≥90×10⁹/L; Hemoglobina ≥90 g/L (bez transfuzji w ciągu 14 dni); Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,25 × górna granica normy (GGN); ALT i AST ≤ 2,5 × GGN (≤5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby); Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,25 × GGN.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką (jeśli wynik testu z moczu nie jest jednoznacznie ujemny, wymagany jest test z surowicy, a wynik surowicy jest wiążący). Jeśli kobieta w wieku rozrodczym podejmuje aktywność seksualną z niesterylizowanym partnerem płci męskiej, musi stosować akceptowalne metody antykoncepcji od badania przesiewowego i musi zgodzić się na ich kontynuację przez 120 dni po ostatniej dawce leku badawczego; decyzja o zaprzestaniu antykoncepcji po tym czasie powinna zostać omówiona z badaczem.
• Jeśli niesterylizowany mężczyzna podejmuje aktywność seksualną z partnerką w wieku rozrodczym, musi stosować skuteczne metody antykoncepcji od badania przesiewowego do 120 dni po ostatniej dawce; decyzja o zaprzestaniu antykoncepcji po tym czasie powinna zostać omówiona z badaczem.
• Uczestnicy są gotowi i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.

Kryteria wykluczenia:

• Wywiad lub obecność innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem wyleczonych guzów miejscowych (np. rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ szyjki macicy itp.).
• Udział w leczeniu lekiem badawczym lub użycie urządzenia badawczego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
• Paliatywna terapia miejscowa dla zmian niedocelowych w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; Nieswoista immunomodulacyjna terapia (np. interleukiny, interferony, tymozyna itp., z wyłączeniem IL-11 stosowanej w leczeniu małopłytkowości) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; Leczenie ziołami chińskimi lub chińskimi lekami patentowymi o wskazaniach przeciwnowotworowych w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką.
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali iparomlimab i tuvoraleimab lub inną podwójną immunoterapię, bewacyzumab, paklitaksel związany z albuminą lub karboplatynę.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich dwóch lat (tj. lekami modyfikującymi przebieg choroby, kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna substytucja kortykosteroidów z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za formę leczenia systemowego.
• Wywiad z aktywną lub udokumentowaną chorobą zapalną jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub przewolną biegunką.
• Wywiad z niedoborem odporności; Dodatni test na przeciwciała HIV; Obecne długotrwałe stosowanie systemowych kortykosteroidów lub innych środków immunosupresyjnych.
• Znana aktywna gruźlica (TB); Uczestnicy podejrzani o aktywną TB muszą przejść ocenę kliniczną w celu jej wykluczenia; Znane aktywne zakażenie kiłą.
• Wywiad z przeszczepem allogenicznym narządu lub allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych hematopoezy.
• Wywiad z niezakaźnym zapaleniem płuc/chorobą śródmiąższową płuc, które wymagało leczenia systemowymi kortykosteroidami lub obecność niezakaźnego zapalenia płuc.
• Cieżka infekcja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, w tym, ale nie ograniczając się do, powikłań wymagających hospitalizacji, posocznicy lub ciężkiego zapalenia płuc; Aktywna infekcja wymagająca systemowej terapii przeciwzakaźnej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką (z wyłączeniem terapii przeciwwirusowej w przypadku WZW B lub C).
• Uczestnicy z aktywnym WZW B (HBsAg dodatni i HBV-DNA >1000 kopii/mL [200 IU/mL] lub powyżej dolnej granicy wykrywalności, w zależności od tego, która wartość jest wyższa). Uwaga: Uczestnicy z WZW B są zobowiązani do otrzymywania terapii przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B podczas leczenia badawczego.
• Uczestnicy z aktywnym WZW C (przeciwciała HCV dodatnie i HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).
• Duży zabieg chirurgiczny lub znaczący uraz w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką lub planowana duża operacja w ciągu 30 dni po pierwszej dawce (według uznania badacza); Drobna operacja miejscowa (z wyłączeniem założenia centralnego cewnika obwodowego i implantacji portu) w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką.
• Obecność aktywnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN); Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu są kwalifikowani, jeśli są klinicznie stabilni przez co najmniej 2 tygodnie (licząc od pierwszej dawki leku badawczego) i bez kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni przed pierwszą dawką; Uczestnicy z nieleczonymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu (tj. bez objawów neurologicznych, bez konieczności stosowania kortykosteroidów i bez zmiany o najdłuższej średnicy >1,5 cm) są kwalifikowani i wymagają okresowej oceny podczas badania.
• Znane przerzuty do pnia mózgu, opon miękkich, rdzenia kręgowego lub ucisk rdzenia kręgowego.
• Uczestnicy z klinicznie objawowym lub nawracającym wysiękiem opłucnowym, osierdziowym lub wodobrzuszem wymagającym drenażu.
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie ograniczając się do, objawowej zastoinowej niewydolności serca (klasa NYHA II lub wyższa), niestabilnej dławicy piersiowej, ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego, źle kontrolowanych arytmii, dekompensowanej marskości wątroby, zespołu nerczycowego, niekontrolowanych zaburzeń metabolicznych, ciężkiej aktywnej choroby wrzodowej lub zapalenia żołądka, lub choroby psychicznej/sytuacji społecznych, które ograniczyłyby przestrzeganie wymagań badania lub naruszyłyby zdolność uczestnika do udzielenia pisemnej świadomej zgody.
• Wywiad z zapaleniem mięśnia sercowego, kardiomiopatią lub złośliwą arytmią. Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca (klasa NYHA II lub wyższa) lub choroba naczyniowa (np. tętniak aorty zagrożony pęknięciem) wymagająca hospitalizacji w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką, lub inne uszkodzenie serca, które może wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa leku badawczego (np. źle kontrolowana arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego); Wywiad z żylakami przełyku/żołądka, ciężkim wrzodem, niezagojoną raną, perforacją przewodu pokarmowego, przetoką brzuszną, ropniem wewnątrzbrzusznym lub ostrym krwawieniem z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką; Jakiekolwiek tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żylna stopnia 3 lub wyższego według NCI CTCAE v5.0, przemijający atak niedokrwienny, udar mózgu, przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; Obecne nadciśnienie z ciśnieniem skurczowym ≥160 mmHg lub ciśnieniem rozkurczowym ≥100 mmHg po doustnym leczeniu przeciwnadciśnieniowym.
• Obecne istotne kliniczne lub obrazowe dowody niedrożności przewodu pokarmowego.
• Wywiad z ciężką skłonnością do krwawień lub zaburzeniami krzepnięcia; Obrazowanie podczas badania przesiewowego wykazuje otoczenie głównych naczyń krwionośnych przez guz lub znaczną martwicę/jamistość, a badacz uważa, że udział może stanowić ryzyko krwawienia.
• Uczestnicy z naciekiem nowotworowym otaczających ważnych narządów lub naczyń krwionośnych (np. serce/osierdzie, tchawica, przełyk, aorta, żyła główna górna itp.), zagrożeni rozwojem przetoki tchawiczo-przełykowej, przełykowo-opłucnowej lub jelitowej itp.
• Toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej nie ustąpiły do ≤ stopnia 1 według NCI CTCAE v5.0 lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia/wykluczenia, z wyjątkiem łysienia i resztkowej neuropatii z poprzedniej terapii platyną. Uczestnicy z nieodwracalną toksycznością, której nie oczekuje się nasilenia podczas leczenia badawczego (np. utrata słuchu), mogą zostać włączeni po konsultacji z Monitorem Medycznym. Uczestnicy z długotrwałą toksycznością wywołaną promieniowaniem, uznaną za nieodwracalną przez badacza, mogą zostać włączeni po konsultacji z Monitorem Medycznym.
• Podanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką lub planowane podanie podczas badania.
• Znana alergia na jakikolwiek składnik leku badawczego; Wywiad z ciężką reakcją nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
• Znany wywiad z zaburzeniami psychicznymi, nadużywaniem narkotyków, alkoholizmem lub nadużywaniem substancji.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Jakikolwiek stan, terapia, nieprawidłowość laboratoryjna lub inna okoliczność, która mogłaby zafałszować wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez pełny czas trwania lub udział nie leży w najlepszym interesie uczestnika.
• Miejscowa lub systemowa choroba nienowotworowa lub stany/objawy związane z guzem, które stanowią znaczące ryzyko medyczne i/lub niepewność dotyczącą oceny przeżycia, takie jak reakcja białaczkowa (WBC >20×10⁹/L), kacheksja (np. znana utrata masy ciała >10% w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym) itp.