Инъекции ипаромлимаба и туворалеймаба в комбинации с бевацизумабом, альбумин-связанным паклитакселом и карбоплатином в качестве терапии первой или второй линии для пациентов с распространенной акральной и слизистой меланомой

Критерии включения:

• Субъекты (или их законные представители/опекуны) должны подписать форму информированного согласия, подтверждая, что они понимают цель данного исследования, осведомлены о необходимых процедурах и готовы участвовать.
• Возраст ≥18 лет и ≤75 лет, независимо от пола.
• Гистологически или патологически подтвержденная слизистая или акральная меланома.
• Статус мутаций генов Braf, Nras и Ckit не ограничен.
• Нерезектабельная или метастатическая меланома, получившая ≤1 предыдущую линию системной терапии (рецидив заболевания или метастазы в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии считаются терапией первой линии).
• Общий статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
• По крайней мере одно измеримое поражение согласно критериям RECIST v1.1. Примечание: Метастазы в головном мозге не могут служить целевыми поражениями; Поражения, ранее леченные лучевой терапией, не могут служить целевыми поражениями, если только визуализация не демонстрирует явного прогрессирования.
• Результаты лабораторных исследований в течение 7 дней до скрининга (включая 7-й день) должны соответствовать следующим критериям: количество нейтрофилов ≥1.5×10⁹/л; количество тромбоцитов ≥90×10⁹/л; гемоглобин ≥90 г/л (без переливания в течение 14 дней); общий билирубин сыворотки ≤1.25 × верхней границы нормы (ВГН); АЛТ и АСТ ≤ 2.5 × ВГН (≤5 × ВГН для пациентов с метастазами в печени); креатинин сыворотки ≤1.25 × ВГН.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке в течение 3 дней до первой дозы (если результат теста мочи не является однозначно отрицательным, требуется тест на беременность в сыворотке, и результат сыворотки является определяющим). Если женщина детородного возраста вступает в половой контакт с нестерилизованным партнером-мужчиной, она должна использовать приемлемые методы контрацепции, начиная со скрининга, и согласиться продолжать их использование в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; вопрос о прекращении контрацепции после этого срока следует обсудить с исследователем.
• Если нестерилизованный мужчина вступает в половой контакт с женщиной детородного возраста, он должен использовать эффективные методы контрацепции от скрининга до 120 дней после последней дозы; вопрос о прекращении контрацепции после этого срока следует обсудить с исследователем.
• Субъекты готовы и способны соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие требования исследования.

Критерии исключения:

• Анамнез или наличие других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, за исключением излеченных локализованных опухолей (например, базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома in situ шейки матки и т.д.).
• Участие в лечении исследуемым препаратом или использование исследуемого устройства в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения.
• Паллиативная локальная терапия для нецелевых поражений в течение 2 недель до первой дозы; Неспецифическая иммуномодулирующая терапия (например, интерлейкины, интерфероны, тимозин и т.д., за исключением IL-11, используемого для лечения тромбоцитопении) в течение 2 недель до первой дозы; Лечение китайской фитотерапией или китайскими патентованными лекарствами с противоопухолевыми показаниями в течение 1 недели до первой дозы.
• Пациенты, которые ранее получали ипаромлимаб и туворалеймаб или другую двойную иммунотерапию, бевацизумаб, наб-паклитаксел или карбоплатин.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних двух лет (т.е. с применением модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая замена кортикостероидов при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения.
• Анамнез активного или документированного воспалительного заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит) или хронической диареи.
• Анамнез иммунодефицита; Положительный тест на антитела к ВИЧ; Текущее длительное использование системных кортикостероидов или других иммунодепрессантов.
• Известный активный туберкулез (ТБ); Субъекты с подозрением на активный ТБ должны пройти клиническую оценку для его исключения; Известная активная сифилитическая инфекция.
• Анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
• Анамнез неинфекционной пневмонии/интерстициального заболевания легких, потребовавшего системного лечения кортикостероидами, или текущее наличие неинфекционной пневмонии.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до первой дозы, включая, но не ограничиваясь, осложнения, требующие госпитализации, сепсис или тяжелую пневмонию; Активная инфекция, требующая системной противомикробной терапии в течение 2 недель до первой дозы (за исключением противовирусной терапии гепатита В или С).
• Субъекты с активным гепатитом В (HBsAg положительный и ДНК HBV >1000 копий/мл [200 МЕ/мл] или выше нижнего предела обнаружения, в зависимости от того, что выше). Примечание: Субъекты с гепатитом В должны получать противовирусную терапию гепатита В во время исследуемого лечения.
• Субъекты с активным гепатитом С (антитела к HCV положительные и РНК HCV выше нижнего предела обнаружения).
• Крупное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение 30 дней до первой дозы, или запланированное крупное хирургическое вмешательство в течение 30 дней после первой дозы (по усмотрению исследователя); Незначительная локальная операция (за исключением установки периферически вводимого центрального катетера и имплантации порта) в течение 3 дней до первой дозы.
• Наличие активных метастазов в центральной нервной системе (ЦНС); Субъекты с ранее леченными метастазами в головном мозге имеют право на участие, если они клинически стабильны в течение как минимум 2 недель (отсчитывая от первой дозы исследуемого препарата) и не принимают кортикостероиды как минимум 3 дня до первой дозы; Субъекты с нелеченными, бессимптомными метастазами в головном мозге (т.е. без неврологических симптомов, без необходимости в кортикостероидах и без поражения с наибольшим диаметром >1.5 см) имеют право на участие и требуют периодической оценки во время исследования.
• Известные метастазы в ствол головного мозга, лептоменингеальные метастазы, метастазы в спинной мозг или компрессия спинного мозга.
• Субъекты с клинически симптоматическим или рецидивирующим плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом, требующим дренирования.
• Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, но не ограничиваясь, симптоматической застойной сердечной недостаточностью (II класс или выше по NYHA), нестабильной стенокардией, острым ишемией миокарда, плохо контролируемыми аритмиями, декомпенсированным циррозом печени, нефротическим синдромом, неконтролируемыми метаболическими нарушениями, тяжелой активной язвенной болезнью или гастритом, или психическим заболеванием/социальными обстоятельствами, которые ограничивают соблюдение требований исследования или подрывают способность субъекта дать письменное информированное согласие.
• Анамнез миокардита, кардиомиопатии или злокачественной аритмии. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (II класс или выше по NYHA) или сосудистое заболевание (например, аневризма аорты с риском разрыва), потребовавшие госпитализации в течение 12 месяцев до первой дозы, или другие сердечные нарушения, которые могут повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата (например, плохо контролируемая аритмия, ишемия миокарда); Анамнез варикозного расширения вен пищевода/желудка, тяжелой язвы, незажившей раны, перфорации желудочно-кишечного тракта, абдоминального свища, внутрибрюшного абсцесса или острого желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до первой дозы; Обострение хронической обструктивной болезни легких в течение 1 месяца до первой дозы; Любое артериальное тромбоэмболическое событие, венозная тромбоэмболия 3 степени или выше по NCI CTCAE v5.0, транзиторная ишемическая атака, цереброваскулярное событие, гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в течение 6 месяцев до первой дозы; Текущая гипертензия с систолическим артериальным давлением ≥160 мм рт.ст. или диастолическим артериальным давлением ≥100 мм рт.ст. после приема пероральных антигипертензивных препаратов.
• Текущие значительные клинические или визуализационные признаки обструкции желудочно-кишечного тракта.
• Анамнез выраженной склонности к кровотечениям или нарушения свертываемости крови; Визуализация при скрининге показывает опухолевое окружение крупных кровеносных сосудов или значительный некроз/кавитацию, и исследователь считает, что участие может представлять риск кровотечения.
• Субъекты с инвазией опухоли в окружающие жизненно важные органы или кровеносные сосуды (например, сердце/перикард, трахея, пищевод, аорта, верхняя полая вена и т.д.), с риском развития трахеопищеводного свища, пищеводно-плеврального свища или кишечного свища и т.д.
• Токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии не разрешилась до ≤1 степени по NCI CTCAE v5.0 или до уровней, указанных в критериях включения/исключения, за исключением алопеции и остаточной нейропатии от предыдущей терапии платиной. Субъекты с необратимой токсичностью, которая, как ожидается, не усугубится при исследуемом лечении (например, потеря слуха), могут быть включены после консультации с медицинским монитором. Субъекты с долгосрочной лучевой индуцированной токсичностью, которую исследователь считает необратимой, могут быть включены после консультации с медицинским монитором.
• Введение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы, или запланированное введение во время исследования.
• Известная аллергия на любой компонент любого исследуемого препарата; Анамнез тяжелой реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.
• Известный анамнез психического расстройства, злоупотребления наркотиками, алкоголизма или злоупотребления психоактивными веществами.
• Беременные или кормящие женщины.
• Любое состояние, терапия, лабораторная аномалия или другие обстоятельства, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего срока, или участие не в наилучших интересах субъекта.
• Локальное или системное незлокачественное заболевание, или связанные с опухолью состояния/симптомы, которые представляют значительный медицинский риск и/или неопределенность в отношении оценки выживаемости, такие как лейкемоидная реакция (WBC >20×10⁹/л), кахексия (например, известная потеря веса >10% в течение 3 месяцев до скрининга) и т.д.