Injekce Iparomlimabu a Tuvoraleimabu v kombinaci s Bevacizumabem, Albuminem vázaným Paclitaxelem a Karboplatinou jako léčba první nebo druhé linie u pacientů s pokročilým akrálním a mukózním melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty (nebo jejich zákonní zástupci/opatrovníci) musí podepsat informovaný souhlas, což znamená, že rozumí účelu této studie, jsou si vědomi nezbytných postupů a jsou ochotni se zúčastnit.
• Ve věku ≥18 let a ≤75 let, bez ohledu na pohlaví.
• Histologicky nebo patologicky potvrzený mukózní nebo akrální melanom.
• Stav mutací genů Braf, Nras a Ckit není omezen.
• Neoperovatelný nebo metastatický melanom, který dostal ≤1 předchozí linii systémové terapie (recidiva onemocnění nebo metastázy do 6 měsíců po dokončení adjuvantní terapie se považuje za léčbu první linie).
• Skóre výkonnostního stavu (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2.
• Očekávané přežití více než 3 měsíce.
• Alespoň jedno měřitelné ložisko podle RECIST v1.1. Poznámka: Metastázy v mozku nemohou sloužit jako cílové léze; Léze dříve ošetřené radioterapií nemohou sloužit jako cílové léze, pokud zobrazení neprokáže jasnou progresi.
• Výsledky laboratorních testů do 7 dnů před screeningem (včetně 7. dne) musí splňovat následující kritéria: Počet neutrofilů ≥1,5×10⁹/l; Počet trombocytů ≥90×10⁹/l; Hemoglobin ≥90 g/l (bez transfuze do 14 dnů); Celkový bilirubin v séru ≤1,25 × horní hranice normálu (ULN); ALT a AST ≤ 2,5 × ULN (≤5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami); Sérový kreatinin ≤1,25 × ULN.
• Ženské subjekty v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test z moči nebo séra do 3 dnů před první dávkou (pokud výsledek těhotenského testu z moči není jednoznačně negativní, je vyžadován těhotenský test ze séra a výsledek ze séra má přednost). Pokud ženský subjekt v reprodukčním věku vykonává sexuální aktivitu s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat přijatelné antikoncepční metody od screeningu a musí souhlasit s jejich pokračováním po dobu 120 dnů po poslední dávce studijního léku; zda po tomto časovém bodě antikoncepci ukončit, by mělo být prodiskutováno s vyšetřovatelem.
• Pokud nesterilizovaný mužský subjekt vykonává sexuální aktivitu s ženským partnerem v reprodukčním věku, musí používat účinné antikoncepční metody od screeningu do 120 dnů po poslední dávce; zda po tomto časovém bodě antikoncepci ukončit, by mělo být prodiskutováno s vyšetřovatelem.
• Subjekty jsou ochotny a schopny dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další požadavky studie.

Kritéria pro vyloučení:

• Anamnestický výskyt nebo přítomnost jiných malignit v posledních 5 letech, s výjimkou vyléčených lokalizovaných nádorů (např. bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ děložního hrdla atd.).
• Účast na léčbě zkoumaným lékem nebo použití zkoumaného zařízení do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Paliativní lokální terapie pro necílové léze do 2 týdnů před první dávkou; Nespecifická imunomodulační terapie (např. interleukiny, interferony, thymosin atd., s výjimkou IL-11 používaného k léčbě trombocytopenie) do 2 týdnů před první dávkou; Léčba čínskými bylinami nebo čínskými patentními léky s protinádorovými indikacemi do 1 týdne před první dávkou.
• Pacienti, kteří dříve dostávali iparomlimab a tuvoraleimab nebo jinou duální imunoterapii, bevacizumab, albuminem vázaný paklitaxel nebo karboplatinu.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních dvou letech (tj. s chorobu modifikujícími léky, kortikosteroidy nebo imunosupresivními léky). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární nedostatečnost) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Anamnestický výskyt aktivního nebo dokumentovaného zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) nebo chronického průjmu.
• Anamnestický výskyt imunodeficience; Pozitivní test na protilátky HIV; Současné dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních látek.
• Známá aktivní tuberkulóza (TB); Subjekty s podezřením na aktivní TB musí podstoupit klinické vyšetření k vyloučení; Známá aktivní infekce syfilisem.
• Anamnestický výskyt alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Anamnestický výskyt neinfekční pneumonitidy/intersticiálního plicního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu kortikosteroidy, nebo současná přítomnost neinfekční pneumonitidy.
• Těžká infekce do 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale nejen, komplikací vyžadujících hospitalizaci, sepse nebo těžké pneumonie; Aktivní infekce vyžadující systémovou antiinfekční terapii do 2 týdnů před první dávkou (s výjimkou antivirové terapie pro hepatitidu B nebo C).
• Subjekty s aktivní hepatitidou B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA >1000 kopií/ml [200 IU/ml] nebo nad dolní mez detekce, podle toho, co je vyšší). Poznámka: Subjekty s hepatitidou B jsou povinny během studijní léčby podstoupit antivirovou terapii proti viru hepatitidy B.
• Subjekty s aktivní hepatitidou C (protilátky proti HCV pozitivní a HCV-RNA nad dolní mez detekce).
• Hlavní chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění do 30 dnů před první dávkou, nebo plánovaný hlavní chirurgický zákrok do 30 dnů po první dávce (podle uvážení vyšetřovatele); Menší lokální chirurgický zákrok (s výjimkou zavedení periferně zavedeného centrálního katétru a implantace portu) do 3 dnů před první dávkou.
• Přítomnost aktivních metastáz v centrálním nervovém systému (CNS); Subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku jsou způsobilé, pokud jsou klinicky stabilní alespoň 2 týdny (počítáno od první dávky studijního léku) a bez kortikosteroidů alespoň 3 dny před první dávkou; Subjekty s neléčenými, asymptomatickými metastázami v mozku (tj. bez neurologických příznaků, bez potřeby kortikosteroidů a bez léze s nejdelším průměrem >1,5 cm) jsou způsobilé a vyžadují během studie pravidelné hodnocení.
• Známé metastázy v mozkovém kmeni, leptomeningeální, míšní metastázy nebo komprese míchy.
• Subjekty s klinicky symptomatickým nebo recidivujícím pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem vyžadujícím drenáž.
• Nekontrolované současné onemocnění, včetně, ale nejen, symptomatického městnavého srdečního selhání (NYHA třída II nebo vyšší), nestabilní anginy pectoris, akutní ischemie myokardu, špatně kontrolovaných arytmií, dekompenzované cirhózy jater, nefrotického syndromu, nekontrolovaných metabolických poruch, těžkého aktivního peptického vředového onemocnění nebo gastritidy, nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezily dodržování požadavků studie nebo ohrozily schopnost subjektu poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Anamnestický výskyt myokarditidy, kardiomyopatie nebo maligní arytmie. Nestabilní angina, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání (NYHA třída II nebo vyšší) nebo cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty s rizikem ruptury) vyžadující hospitalizaci do 12 měsíců před první dávkou, nebo jiné srdeční poškození, které by mohlo ovlivnit bezpečnostní hodnocení studijního léku (např. špatně kontrolovaná arytmie, ischemie myokardu); Anamnestický výskyt jícnových/žaludečních varixů, těžkého vředu, nezhojené rány, gastrointestinální perforace, břišní píštěle, intraabdominálního abscesu nebo akutního gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců před první dávkou; Akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci do 1 měsíce před první dávkou; Jakákoli arteriální tromboembolická událost, žilní tromboembolismus stupně 3 nebo vyšší podle NCI CTCAE v5.0, přechodná ischemická ataka, cévní mozková příhoda, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie do 6 měsíců před první dávkou; Současná hypertenze se systolickým krevním tlakem ≥160 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥100 mmHg po perorální antihypertenzní medikaci.
• Současný významný klinický nebo zobrazovací důkaz gastrointestinální obstrukce.
• Anamnestický výskyt těžké krvácivé tendence nebo poruchy srážlivosti; Zobrazení při screeningu ukazuje nádorové obalení hlavních cév nebo významnou nekrózu/kavitaci a vyšetřovatel považuje, že účast může představovat riziko krvácení.
• Subjekty s nádorovou invazí do okolních životně důležitých orgánů nebo cév (např. srdce/perikard, průdušnice, jícen, aorta, horní dutá žíla atd.), s rizikem vzniku tracheoezofageální píštěle, ezofagopleurální píštěle nebo enterické píštěle atd.
• Toxicita z předchozí protinádorové terapie se nevyřešila na ≤ stupeň 1 podle NCI CTCAE v5.0 nebo na úrovně specifikované v kritériích pro zařazení/vyloučení, s výjimkou alopecie a reziduální neuropatie z předchozí platiny. Subjekty s nevratnou toxicitou, u které se neočekává zhoršení se studijní léčbou (např. ztráta sluchu), mohou být zařazeny po konzultaci s lékařským dohledem. Subjekty s dlouhodobou radiačně indukovanou toxicitou, kterou vyšetřovatel považuje za nevratnou, mohou být zařazeny po konzultaci s lékařským dohledem.
• Podání živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou, nebo plánované podání během studie.
• Známá alergie na jakoukoli složku jakéhokoli studijního léku; Anamnestický výskyt těžké hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky.
• Známá anamnestický výskyt psychiatrické poruchy, zneužívání drog, alkoholismu nebo zneužívání návykových látek.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Jakýkoli stav, terapie, laboratorní abnormalita nebo jiná okolnost, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu, nebo účast není v nejlepším zájmu subjektu.
• Lokální nebo systémové nemaligní onemocnění, nebo nádorově asociované stavy/příznaky, které představují významné lékařské riziko a/nebo nejistotu ohledně hodnocení přežití, jako je leukemoidní reakce (WBC >20×10⁹/l), kachexie (např. známá ztráta hmotnosti >10% v 3 měsících před screeningem) atd.