Iparomlimab- en Tuvoraleimabinjectie in combinatie met Bevacizumab, albumine-gebonden Paclitaxel en Carboplatin als eerste- of tweedelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderd acraal en mucosaal melanoom

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen (of hun wettelijke vertegenwoordigers/voogden) moeten het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen, wat aangeeft dat zij het doel van deze studie begrijpen, zich bewust zijn van de noodzakelijke betrokken procedures en bereid zijn deel te nemen.
• Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar, ongeacht geslacht.
• Histologisch of pathologisch bevestigd mucosale of acrale melanoom.
• Braf-, Nras- en Ckit-genmutatiestatus is onbeperkt.
• Niet-resectabel of gemetastaseerd melanoom, dat ≤1 eerdere lijn van systemische therapie heeft ontvangen (ziekterecidief of metastase binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante therapie wordt beschouwd als eerstelijnstherapie).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) score van 0 tot 2.
• Verwachte overleving van meer dan 3 maanden.
• Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1. Opmerking: Hersenmetastasen kunnen niet dienen als doelwitlaesies; Laesies die eerder met radiotherapie zijn behandeld, kunnen niet dienen als doelwitlaesies, tenzij beeldvorming duidelijke progressie aantoont.
• Laboratoriumtestresultaten binnen 7 dagen voorafgaand aan screening (inclusief dag 7) moeten voldoen aan de volgende criteria: Neutrofielengetal ≥1,5×10⁹/L; Bloedplaatjesgetal ≥90×10⁹/L; Hemoglobine ≥90 g/L (zonder transfusie binnen 14 dagen); Serum totaal bilirubine ≤1,25 × bovengrens normaal (ULN); ALT en AST ≤ 2,5 × ULN (≤5 × ULN voor patiënten met levermetastasen); Serumcreatinine ≤1,25 × ULN.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (als het resultaat van de urinezwangerschapstest niet eenduidig negatief is, is een serumzwangerschapstest vereist, en het serumresultaat prevaleert). Als een vrouwelijke proefpersoon in de vruchtbare leeftijd seksuele activiteit heeft met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moet zij vanaf screening aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken en moet zij akkoord gaan met het voortzetten hiervan gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel; of anticonceptie na dit tijdstip moet worden gestopt, moet met de onderzoeker worden besproken.
• Als een niet-gesteriliseerde mannelijke proefpersoon seksuele activiteit heeft met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd, moet hij vanaf screening tot 120 dagen na de laatste dosis effectieve anticonceptiemethoden gebruiken; of anticonceptie na dit tijdstip moet worden gestopt, moet met de onderzoeker worden besproken.
• Proefpersonen zijn bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere studievoorwaarden.

Exclusiecriteria:

• Geschiedenis of aanwezigheid van andere maligniteiten binnen de afgelopen 5 jaar, behalve genezen gelokaliseerde tumoren (bijv. basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de baarmoederhals, enz.).
• Deelname aan behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel of gebruik van een onderzoeksapparaat binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Palliatieve lokale therapie voor niet-doelwitlaesies binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis; Niet-specifieke immunomodulerende therapie (bijv. interleukinen, interferonen, thymosine, enz., exclusief IL-11 gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis; Behandeling met Chinese kruidengeneesmiddelen of Chinese patentgeneesmiddelen met antitumorindicaties binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis.
• Patiënten die eerder iparomlimab en tuvoraleimab of andere dubbele immunotherapie, bevacizumab, albuminegebonden paclitaxel of carboplatine hebben ontvangen.
• Actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen twee jaar systemische behandeling heeft vereist (d.w.z. met ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Geschiedenis van actieve of gedocumenteerde inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa) of chronische diarree.
• Geschiedenis van immunodeficiëntie; Positieve HIV-antilichaamtest; Huidig langdurig gebruik van systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva.
• Bekende actieve tuberculose (TB); Proefpersonen bij wie actieve TB wordt vermoed, moeten klinisch worden geëvalueerd om dit uit te sluiten; Bekende actieve syfilisinfectie.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Geschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis/interstitiële longziekte die systemische corticosteroïdenbehandeling vereiste of huidige aanwezigheid van niet-infectieuze pneumonitis.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot complicaties die ziekenhuisopname vereisen, sepsis of ernstige pneumonie; Actieve infectie die systemische anti-infectieve therapie vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis (exclusief antivirale therapie voor hepatitis B of C).
• Proefpersonen met actieve hepatitis B (HBsAg positief en HBV-DNA >1000 kopieën/mL [200 IE/mL] of boven de ondergrens van detectie, afhankelijk van welke hoger is). Opmerking: Proefpersonen met hepatitis B moeten tijdens de studiebehandeling anti-hepatitis B-virustherapie ontvangen.
• Proefpersonen met actieve hepatitis C (HCV-antilichaam positief en HCV-RNA boven de ondergrens van detectie).
• Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, of geplande grote chirurgie binnen 30 dagen na de eerste dosis (naar het oordeel van de onderzoeker); Kleine lokale chirurgie (exclusief perifeer ingebrachte centrale katheterplaatsing en poortimplantatie) binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
• Aanwezigheid van actieve centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen; Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 2 weken (gerekend vanaf de eerste dosis van het studiegeneesmiddel) en zonder corticosteroïden gedurende ten minste 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis; Proefpersonen met onbehandelde, asymptomatische hersenmetastasen (d.w.z. geen neurologische symptomen, geen vereiste voor corticosteroïden en geen laesie met langste diameter >1,5 cm) komen in aanmerking en vereisen periodieke beoordeling tijdens de studie.
• Bekende hersenstam-, leptomeningeale, ruggenmergmetastasen of ruggenmergcompressie.
• Proefpersonen met klinisch symptomatische of recidiverende pleuravocht, pericardvocht of ascites die drainage vereisen.
• Ongelijke gelijktijdige ziekte, inclusief maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen (NYHA Klasse II of hoger), instabiele angina pectoris, acute myocardischemie, slecht gecontroleerde aritmieën, gedecompenseerde levercirrose, nefrotisch syndroom, ongecontroleerde metabole stoornissen, ernstige actieve peptische ulcusziekte of gastritis, of psychische aandoening/sociale situaties die de naleving van studievoorwaarden zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen, zouden aantasten.
• Geschiedenis van myocarditis, cardiomyopathie of kwaadaardige aritmie. Instabiele angina, myocardinfarct, congestief hartfalen (NYHA Klasse II of hoger) of vaatziekte (bijv. aorta-aneurysma met risico op ruptuur) die ziekenhuisopname vereiste binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis, of andere cardiale beperking die de veiligheidsevaluatie van het studiegeneesmiddel kan beïnvloeden (bijv. slecht gecontroleerde aritmie, myocardischemie); Geschiedenis van slokdarm/maagvarices, ernstige ulcus, niet-genezen wond, gastro-intestinale perforatie, abdominale fistel, intra-abdominal abces of acute gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis; Acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis; Elk arterieel trombo-embolisch event, Graad 3 of hoger veneuze trombo-embolie volgens NCI CTCAE v5.0, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis; Huidige hypertensie met systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg na orale antihypertensiva.
• Huidig significant klinisch of beeldvormend bewijs van gastro-intestinale obstructie.
• Geschiedenis van ernstige bloedingsneiging of stollingsstoornis; Beeldvorming bij screening toont tumoromhulling van grote bloedvaten of significante necrose/cavitatie, en de onderzoeker overweegt dat deelname een bloedingsrisico kan vormen.
• Proefpersonen met tumorinvasie van omringende vitale organen of bloedvaten (bijv. hart/pericard, trachea, slokdarm, aorta, vena cava superior, enz.), met risico op ontwikkeling van tracheo-oesofageale fistel, oesofagopleurale fistel of enterische fistel, enz.
• Toxiciteiten van eerdere antitumortherapie zijn niet hersteld tot ≤ Graad 1 volgens NCI CTCAE v5.0 of tot niveaus gespecificeerd in de inclusie/exclusiecriteria, behalve alopecia en resterende neuropathie van eerdere platina-therapie. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan niet wordt verwacht dat deze verergert met studiebehandeling (bijv. gehoorverlies) kunnen na overleg met de Medische Monitor worden opgenomen. Proefpersonen met langdurige stralingsgeïnduceerde toxiciteit die door de onderzoeker als onomkeerbaar wordt beoordeeld, kunnen na overleg met de Medische Monitor worden opgenomen.
• Toediening van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, of geplande toediening tijdens de studie.
• Bekende allergie voor enig bestanddeel van enig studiegeneesmiddel; Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op andere monoklonale antilichamen.
• Bekende geschiedenis van psychische stoornis, drugsverslaving, alcoholisme of middelenmisbruik.
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Elke aandoening, therapie, laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de studieresultaten kan verwarren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur kan verstoren, of deelname niet in het beste belang van de proefpersoon is.
• Lokale of systemische niet-maligne ziekte, of tumor-geassocieerde aandoeningen/symptomen die significant medisch risico en/of onzekerheid over overlevingsbeoordeling vormen, zoals leukemoïde reactie (WBC >20×10⁹/L), cachexie (bijv. bekend gewichtsverlies >10% in de 3 maanden voorafgaand aan screening), enz.