Inyección de Iparomlimab y Tuvoraleimab en combinación con Bevacizumab, Paclitaxel unido a albúmina y Carboplatino como tratamiento de primera o segunda línea para pacientes con melanoma acral y mucoso avanzado

Criterios de inclusión:

• Los sujetos (o sus representantes legales/tutores) deben firmar el formulario de consentimiento informado, indicando que comprenden el propósito de este estudio, conocen los procedimientos necesarios involucrados y están dispuestos a participar.
• Edad ≥18 años y ≤75 años, independientemente del género.
• Melanoma mucoso o acral confirmado histológica o patológicamente.
• El estado de mutación de los genes Braf, Nras y Ckit no está restringido.
• Melanoma irresecable o metastásico, que haya recibido ≤1 línea previa de terapia sistémica (la recurrencia de la enfermedad o metástasis dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante se considera como terapia de primera línea).
• Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
• Supervivencia esperada de más de 3 meses.
• Al menos una lesión medible según RECIST v1.1. Nota: Las metástasis cerebrales no pueden servir como lesiones diana; Las lesiones previamente tratadas con radioterapia no pueden servir como lesiones diana a menos que las imágenes demuestren una progresión clara.
• Los resultados de las pruebas de laboratorio dentro de los 7 días previos al cribado (incluido el día 7) deben cumplir los siguientes criterios: Recuento de neutrófilos ≥1,5×10⁹/L; Recuento de plaquetas ≥90×10⁹/L; Hemoglobina ≥90 g/L (sin transfusión dentro de los 14 días); Bilirrubina total sérica ≤1,25 × límite superior de lo normal (ULN); ALT y AST ≤ 2,5 × ULN (≤5 × ULN para pacientes con metástasis hepáticas); Creatinina sérica ≤1,25 × ULN.
• Las sujetos femeninas con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 3 días previos a la primera dosis (si el resultado de la prueba de embarazo en orina no es concluyentemente negativo, se requiere una prueba de embarazo en suero, y prevalecerá el resultado sérico). Si una sujeto femenina con potencial de gestación mantiene actividad sexual con una pareja masculina no esterilizada, debe utilizar métodos anticonceptivos aceptables a partir del cribado y debe aceptar continuar su uso durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio; si se debe suspender la anticoncepción después de este momento debe discutirse con el investigador.
• Si un sujeto masculino no esterilizado mantiene actividad sexual con una pareja femenina con potencial de gestación, debe utilizar métodos anticonceptivos efectivos desde el cribado hasta 120 días después de la última dosis; si se debe suspender la anticoncepción después de este momento debe discutirse con el investigador.
• Los sujetos están dispuestos y son capaces de cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes o presencia de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto tumores localizados curados (p. ej., carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ del cuello uterino, etc.).
• Participación en tratamiento con un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Terapia local paliativa para lesiones no diana dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis; Terapia inmunomoduladora no específica (p. ej., interleucinas, interferones, timosina, etc., excluyendo IL-11 utilizada para tratar trombocitopenia) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis; Tratamiento con medicina herbal china o medicamentos patentados chinos con indicaciones antitumorales dentro de 1 semana previa a la primera dosis.
• Pacientes que hayan recibido previamente iparomlimab y tuvoraleimab u otra inmunoterapia dual, bevacizumab, paclitaxel unido a albúmina o carboplatino.
• Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos dos años (es decir, con agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa o documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) o diarrea crónica.
• Antecedentes de inmunodeficiencia; Prueba de anticuerpos contra el VIH positiva; Uso actual prolongado de corticosteroides sistémicos u otros agentes inmunosupresores.
• Tuberculosis (TB) activa conocida; Los sujetos con sospecha de TB activa deben someterse a evaluación clínica para descartarla; Infección por sífilis activa conocida.
• Antecedentes de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.
• Antecedentes de neumonitis no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial que requirió tratamiento con corticosteroides sistémicos o presencia actual de neumonitis no infecciosa.
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, incluyendo pero no limitado a complicaciones que requieren hospitalización, sepsis o neumonía grave; Infección activa que requiera terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis (excluyendo terapia antiviral para hepatitis B o C).
• Sujetos con hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN-VHB >1000 copias/mL [200 UI/mL] o por encima del límite inferior de detección, el que sea mayor). Nota: Se requiere que los sujetos con hepatitis B reciban terapia antiviral contra el virus de la hepatitis B durante el tratamiento del estudio.
• Sujetos con hepatitis C activa (anticuerpo contra VHC positivo y ARN-VHC por encima del límite inferior de detección).
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 30 días previos a la primera dosis, o cirugía mayor planificada dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis (a discreción del investigador); Cirugía local menor (excluyendo colocación de catéter central de inserción periférica e implantación de puerto) dentro de los 3 días previos a la primera dosis.
• Presencia de metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC); Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas son elegibles si están clínicamente estables durante al menos 2 semanas (calculadas desde la primera dosis del fármaco del estudio) y sin corticosteroides durante al menos 3 días previos a la primera dosis; Los sujetos con metástasis cerebrales no tratadas, asintomáticas (es decir, sin síntomas neurológicos, sin requerimiento de corticosteroides y sin lesión con diámetro mayor >1,5 cm) son elegibles y requieren evaluación periódica durante el estudio.
• Metástasis conocidas en tronco encefálico, leptomeníngeas, de médula espinal o compresión medular.
• Sujetos con derrame pleural, pericárdico o ascitis clínicamente sintomático o recurrente que requiera drenaje.
• Enfermedad concurrente no controlada, incluyendo pero no limitada a insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase NYHA II o superior), angina inestable, isquemia miocárdica aguda, arritmias mal controladas, cirrosis hepática descompensada, síndrome nefrótico, trastornos metabólicos no controlados, enfermedad péptica ulcerosa o gastritis activa grave, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Antecedentes de miocarditis, miocardiopatía o arritmia maligna. Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clase NYHA II o superior) o enfermedad vascular (p. ej., aneurisma aórtico en riesgo de ruptura) que requirió hospitalización dentro de los 12 meses previos a la primera dosis, u otro deterioro cardíaco que pueda afectar la evaluación de seguridad del fármaco del estudio (p. ej., arritmia mal controlada, isquemia miocárdica); Antecedentes de várices esofágicas/gástricas, úlcera grave, herida no cicatrizada, perforación gastrointestinal, fístula abdominal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal aguda dentro de los 6 meses previos a la primera dosis; Exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de 1 mes previo a la primera dosis; Cualquier evento tromboembólico arterial, tromboembolismo venoso de grado 3 o superior según NCI CTCAE v5.0, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 6 meses previos a la primera dosis; Hipertensión actual con presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg después de medicación antihipertensiva oral.
• Evidencia clínica o de imagen significativa actual de obstrucción gastrointestinal.
• Antecedentes de tendencia hemorrágica grave o disfunción de la coagulación; Las imágenes en el cribado muestran encapsulamiento tumoral de vasos sanguíneos principales o necrosis/cavitación significativa, y el investigador considera que la participación puede suponer un riesgo de sangrado.
• Sujetos con invasión tumoral de órganos vitales circundantes o vasos sanguíneos (p. ej., corazón/pericardio, tráquea, esófago, aorta, vena cava superior, etc.), en riesgo de desarrollar fístula traqueoesofágica, fístula esofagopleural o fístula entérica, etc.
• Las toxicidades de terapias antitumorales previas no se han resuelto a ≤ Grado 1 según NCI CTCAE v5.0 o a los niveles especificados en los criterios de inclusión/exclusión, excepto alopecia y neuropatía residual de terapia previa con platino. Los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera que empeore con el tratamiento del estudio (p. ej., pérdida auditiva) pueden ser incluidos después de consultar con el Monitor Médico. Los sujetos con toxicidad inducida por radiación a largo plazo considerada irreversible por el investigador pueden ser incluidos después de consultar con el Monitor Médico.
• Administración de una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis, o planificada durante el estudio.
• Alergia conocida a cualquier componente de cualquier fármaco del estudio; Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.
• Antecedentes conocidos de trastorno psiquiátrico, abuso de drogas, alcoholismo o abuso de sustancias.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Cualquier condición, terapia, anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración, o la participación no sea en el mejor interés del sujeto.
• Enfermedad local o sistémica no maligna, o condiciones/síntomas asociados al tumor que planteen un riesgo médico significativo y/o incertidumbre respecto a la evaluación de supervivencia, como reacción leucemoide (leucocitos >20×10⁹/L), caquexia (p. ej., pérdida de peso conocida >10% en los 3 meses previos al cribado), etc.