Iparomlimab och Tuvoraleimab-injektion i kombination med Bevacizumab, Albumin-bundet Paclitaxel och Carboplatin som första- eller andrabehandling för patienter med avancerad akral och mukös melanom

Inklusionskriterier:

• Försökspersonerna (eller deras juridiska företrädare/vårdnadshavare) måste underteckna det informerade samtycket, vilket indikerar att de förstår syftet med denna studie, är medvetna om de nödvändiga procedurerna och är villiga att delta.
• Ålder ≥18 år och ≤75 år, oavsett kön.
• Histologiskt eller patologiskt bekräftad mukös eller akral melanom.
• Braf-, Nras- och Ckit-genmutationsstatus är obegränsad.
• Oresekabel eller metastaserad melanom, som har fått ≤1 tidigare linje av systemisk terapi (återfall eller metastaser inom 6 månader efter slutförd adjuvant terapi betraktas som första linjens terapi).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) poäng på 0 till 2.
• Förväntad överlevnad på mer än 3 månader.
• Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1. Not: Hjärnmetastaser kan inte fungera som målläsioner; Lesioner som tidigare behandlats med strålterapi kan inte fungera som målläsioner om inte bildtagning visar tydlig progression.
• Laboratorieresultat inom 7 dagar före screening (inklusive dag 7) måste uppfylla följande kriterier: Neutrofilantal ≥1,5×10⁹/L; Trombocytantal ≥90×10⁹/L; Hemoglobin ≥90 g/L (utan transfusion inom 14 dagar); Serum totalt bilirubin ≤1,25 × övre normalgräns (ULN); ALT och AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för patienter med levernetastaser); Serum kreatinin ≤1,25 × ULN.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 3 dagar före första dosen (om urintestresultatet inte är entydigt negativt krävs ett serumgraviditetstest, och serumresultatet gäller). Om en kvinnlig försöksperson i fertil ålder har sexuell aktivitet med en icke-steriliserad manlig partner måste hon använda acceptabla preventivmedel från screening och måste gå med på att fortsätta användningen i 120 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet; om preventivmedel ska avbrytas efter denna tidpunkt ska diskuteras med undersökningsledaren.
• Om en icke-steriliserad manlig försöksperson har sexuell aktivitet med en kvinnlig partner i fertil ålder måste han använda effektiva preventivmedel från screening till 120 dagar efter sista dosen; om preventivmedel ska avbrytas efter denna tidpunkt ska diskuteras med undersökningsledaren.
• Försökspersonerna är villiga och kapabla att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorieprov och andra studie krav.

Exklusionskriterier:

• Historik eller förekomst av andra maligniteter inom de senaste 5 åren, förutom botade lokala tumörer (t.ex. basalcells cancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, cervixcancer in situ, etc.).
• Deltagande i behandling med ett undersökningsläkemedel eller användning av en undersökningsanordning inom 4 veckor före första dosen av studiebehandling.
• Palliativ lokal terapi för icke-målläsioner inom 2 veckor före första dosen; Ospecifik immunmodulerande terapi (t.ex. interleukiner, interferoner, tymosin, etc., exklusive IL-11 använd för behandling av trombocytopeni) inom 2 veckor före första dosen; Behandling med kinesisk örtmedicin eller kinesiskt patentmedicin med antitumörindikationer inom 1 vecka före första dosen.
• Patienter som tidigare fått iparomlimab och tuvoraleimab eller annan dual immunterapi, bevacizumab, albuminbunden paclitaxel eller karboplatin.
• Aktiv autoimmun sjukdom som krävt systemisk behandling under de senaste två åren (dvs. med sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättning för brister i binjurar eller hypofys) betraktas inte som en form av systemisk behandling.
• Historik av aktiv eller dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit) eller kronisk diarré.
• Historik av immunbrist; Positivt HIV-antikroppstest; Pågående långvarig användning av systemiska kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel.
• Känd aktiv tuberkulos (TB); Försökspersoner misstänkta för aktiv TB måste genomgå klinisk utvärdering för att utesluta det; Känd aktiv syfilisinfektion.
• Historik av allogen organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
• Historik av icke-infektiös pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävt systemisk kortikosteroidbehandling eller aktuell förekomst av icke-infektiös pneumonit.
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före första dosen, inklusive men inte begränsat till komplikationer som kräver sjukhusvård, sepsis eller allvarlig pneumoni; Aktiv infektion som kräver systemisk antiinfektiös terapi inom 2 veckor före första dosen (exklusive antiviral terapi för hepatit B eller C).
• Försökspersoner med aktiv hepatit B (HBsAg positiv och HBV-DNA >1000 kopior/mL [200 IU/mL] eller över nedre detektionsgräns, beroende på vilket som är högre). Not: Försökspersoner med hepatit B krävs att få anti-hepatit B-virus terapi under studiebehandlingen.
• Försökspersoner med aktiv hepatit C (HCV-antikropp positiv och HCV-RNA över nedre detektionsgräns).
• Större kirurgisk procedur eller betydande traumatisk skada inom 30 dagar före första dosen, eller planerad större kirurgi inom 30 dagar efter första dosen (enligt undersökningsledarens bedömning); Mindre lokal kirurgi (exklusive perifert insatt central kateterplacering och portimplantation) inom 3 dagar före första dosen.
• Förekomst av aktiva centrala nervsystemets (CNS) metastaser; Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser är berättigade om kliniskt stabila i minst 2 veckor (beräknat från första dosen av studieläkemedlet) och utan kortikosteroider i minst 3 dagar före första dosen; Försökspersoner med obehandlade, asymptomatiska hjärnmetastaser (dvs. inga neurologiska symptom, inget behov av kortikosteroider, och ingen lesion med längsta diameter >1,5 cm) är berättigade och kräver periodisk bedömning under studien.
• Känd hjärnstams-, leptomeningeal-, ryggmärgsmetastaser eller ryggmärgskompression.
• Försökspersoner med kliniskt symptomatisk eller återkommande pleuralvätska, perikardialvätska eller ascites som kräver dränage.
• Okontrollerad samtidig sjukdom, inklusive men inte begränsat till symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass II eller högre), instabil angina pectoris, akut myokardischemi, dåligt kontrollerade arytmier, dekompenserad levercirros, nefrotiskt syndrom, okontrollerade metaboliska störningar, allvarlig aktiv peptiskt sår eller gastrit, eller psykisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa följsamhet till studie krav eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Historik av myokardit, kardiomyopati eller malign arytmi. Instabil angina, hjärtinfarkt, kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass II eller högre), eller vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm med risk för ruptur) som krävt sjukhusvård inom 12 månader före första dosen, eller annan hjärtpåverkan som kan påverka säkerhetsutvärdering av studieläkemedlet (t.ex. dåligt kontrollerade arytmier, myokardischemi); Historik av esofagus-/magvarix, allvär sår, oläkta sår, gastrointestinal perforation, abdominal fistel, intraabdominell abscess eller akut gastrointestinal blödning inom 6 månader före första dosen; Akut förvärring av kronisk obstruktiv lungsjukdom inom 1 månad före första dosen; Någon arteriell tromboembolisk händelse, grad 3 eller högre venös tromboembolism enligt NCI CTCAE v5.0, transient ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka, hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati inom 6 månader före första dosen; Nuvarande hypertoni med systoliskt blodtryck ≥160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg efter oral antihypertensiv medicinering.
• Nuvarande signifikant klinisk eller bildbevis på gastrointestinal obstruction.
• Historik av allvarlig blödningstendens eller koagulationsdysfunktion; Bildtagning vid screening visar tumörinkapsling av större blodkärl eller betydande nekros/kaviteter, och undersökningsledaren anser att deltagande kan innebära blödningsrisk.
• Försökspersoner med tumörinvasion av omgivande vitala organ eller blodkärl (t.ex. hjärta/perikardium, trakea, esofagus, aorta, översta hålvenen, etc.), med risk för utveckling av trakeoesofageal fistel, esofagopleural fistel eller enteral fistel, etc.
• Toxiciteter från tidigare antitumörterapi har inte återhämtats till ≤ grad 1 enligt NCI CTCAE v5.0 eller till nivåer specificerade i inklusions-/exklusionskriterier, förutom håravfall och kvarvarande neuropati från tidigare platina terapi. Försökspersoner med irreversibel toxicitet som inte förväntas förvärras med studiebehandling (t.ex. hörselnedsättning) kan inkluderas efter konsultation med medicinsk övervakare. Försökspersoner med långvarig strålinducerad toxicitet bedömd som irreversibel av undersökningsledaren kan inkluderas efter konsultation med medicinsk övervakare.
• Administration av ett levande vaccin inom 30 dagar före första dosen, eller planerad administration under studien.
• Känd allergi mot någon komponent i något studieläkemedel; Historik av allvarlig överkänslighetsreaktion mot andra monoklonala antikroppar.
• Känd historik av psykisk störning, drogmissbruk, alkoholism eller substansmissbruk.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Något tillstånd, terapi, laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra studieresultat, störa försökspersonens deltagande under hela tiden, eller deltagande inte är i försökspersonens bästa intresse.
• Lokal eller systemisk icke-malig sjukdom, eller tumörassocierade tillstånd/symptom som innebär betydande medicinsk risk och/eller osäkerhet angående överlevnadsutvärdering, såsom leukemoid reaktion (WBC >20×10⁹/L), kakexi (t.ex. känd viktminskning >10% under de 3 månader före screening), etc.