Iparomlimab- ja Tuvoraleimab-ruiske yhdistettynä Bevatsitsumabiin, Albumiinisidottuun Paklitakseliin ja Karboplatiiniin ensi- tai toissijaisena hoidona edistyneen akraalin ja limakalvomelanoman potilaille

Ottamiskriteerit:

• Koehenkilöiden (tai heidän laillisten edustajiensa/edunvalvojoiden) on allekirjoitettava tietoon perustuva suostumuslomake, mikä osoittaa, että he ymmärtävät tämän tutkimuksen tarkoituksen, ovat tietoisia siihen liittyvistä tarvittavista toimenpiteistä ja ovat halukkaita osallistumaan.
• Ikä ≥18 vuotta ja ≤75 vuotta, sukupuolesta riippumatta.
• Histologisesti tai patologisesti vahvistettu limakalvoon tai raajoihin liittyvä melanoma.
• Braf-, Nras- ja Ckit-geenin mutaatiotilaa ei rajoiteta.
• Leikkauskelvoton tai etäpesäkkeellinen melanoma, joka on saanut ≤1 aiemman systemaattisen hoidon linjan (taudin uusiutuminen tai etäpesäkkeet 6 kuukauden kuluessa adjuvanttihoidon päätyttyä lasketaan ensimmäiseksi hoitolinjaksi).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykypistemäärä (PS) 0–2.
• Ennustettu elinajanodote yli 3 kuukautta.
• Ainakin yksi RECIST v1.1:n mukaan mitattava leesio. Huomio: Aivometastaasit eivät voi olla kohdeleesioita; Aiemmin sädehoidolla hoidetut leesiot eivät voi olla kohdeleesioita, ellei kuvantamisessa havaita selkeää etenemistä.
• Seulontaa edeltävien 7 päivän aikana (mukaan lukien päivä 7) tehtyjen laboratoriotutkimusten tulosten on täytettävä seuraavat kriteerit: Neutrofiilien määrä ≥1,5×10⁹/l; Trombosyyttien määrä ≥90×10⁹/l; Hemoglobiini ≥90 g/l (ilman verensiirtoa 14 päivän aikana); Kokonaisbilirubiini ≤1,25 × yläraja (ULN); ALT ja AST ≤ 2,5 × ULN (≤5 × ULN maksan metastaseille); Kreatiniini ≤1,25 × ULN.
• Lasta saattavien naiskoehenkilöiden on oltava negatiivinen virtsa- tai seerumin raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta (jos virtsaraskaustestin tulos ei ole yksiselitteisesti negatiivinen, tarvitaan seerumin raskaustesti, ja seerumin tulos on määräävä). Jos lasta saattava naiskoehenkilö harjoittaa seksiä steriloimattoman miespuolisen kumppanin kanssa, hänen on käytettävä hyväksyttyjä ehkäisykeinoja seulonnasta alkaen ja hänen on suostuttava jatkamaan niiden käyttöä 120 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; tämän ajanjakson jälkeen ehkäisyn lopettamisesta tulisi keskustella tutkijan kanssa.
• Jos steriloimaton mieskoehenkilö harjoittaa seksiä lasta saattavan naispuolisen kumppanin kanssa, hänen on käytettävä tehokkaita ehkäisykeinoja seulonnasta aina 120 päivään viimeisen annoksen jälkeen; tämän ajanjakson jälkeen ehkäisyn lopettamisesta tulisi keskustella tutkijan kanssa.
• Koehenkilöt ovat halukkaita ja kykeneviä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimuksen vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

• Muu syöpäsairaus viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi parannetut paikalliset kasvaimet (esim. ihon basaliosolusyöpä, ihon levyepiteelisolu-syöpä, pintainen virtsarakon syöpä, kohdunkaulan paikallissyöpä jne.).
• Osallistuminen kokeelliseen lääkkeeseen perustuvaan hoitoon tai kokeellisen laitteen käyttö 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta.
• Ei-kohdeleesioiden palliatiivinen paikallishoito 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta; Epäspesifinen immunomodulaatiohoito (esim. interleukiinit, interferonit, tymosiini jne., lukuun ottamatta trombosytopeniaa hoidettavaa IL-11:ä) 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta; Kiinalaisella yrttilääkkeellä tai kiinalaisella patenttilääkkeellä, jolla on antikasvainindikaatioita, hoito 1 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet iparomlimabia ja tuvoraleimabia tai muuta kaksoisimmunoterapiaa, bevatsisumabia, albumiininsidonnaista paklitakselia tai karboplatiinia.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systemaattista hoitoa viimeisen kahden vuoden aikana (eli tautimuuntavia lääkkeitä, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaus lisämunuais- tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systemaattisen hoidon muotona.
• Aktiivinen tai dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolen tulehdus) tai krooninen ripuli.
• Immuunipuutos; Positiivinen HIV-vasta-aine-testi; Systemaattisten kortikosteroidien tai muiden immunosuppressiivisten aineiden pitkäaikainen käyttö.
• Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB); Koehenkilöillä, joilla epäillään aktiivista tuberkuloosia, on suoritettava kliininen arviointi sen poissulkemiseksi; Tunnettu aktiivinen kuppa-infektio.
• Allogeeninen elinsiirto tai allogeeninen hematooppinen kantasolusiirto.
• Ei-infektiöinen keuhkokuume/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka on vaatinut systemaattista kortikosteroidihoidosta, tai nykyinen ei-infektiöinen keuhkokuume.
• Vakava infektio 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien muttei rajoittuen sairaalahoitoa vaativiin komplikaatioihin, verenmyrkytys tai vakava keuhkokuume; Aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista anti-infektiivista hoitoa 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta (lukuun ottamatta hepatiitti B:n tai C:n virustorjuntaa).
• Koehenkilöt, joilla on aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA >1000 kopiota/ml [200 IU/ml] tai havaittavuuden alarajan yläpuolella, kumpi tahansa on korkeampi). Huomio: Hepatiitti B -potilaiden on saatava anti-hepatiitti B -virushoitoa tutkimushoidon aikana.
• Koehenkilöt, joilla on aktiivinen hepatiitti C (HCV-vasta-aine positiivinen ja HCV-RNA havaittavuuden alarajan yläpuolella).
• Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta, tai suunniteltu suuri leikkaus 30 päivän kuluessa ensimmäisen annoksen jälkeen (tutkijan harkinnan mukaan); Pieni paikallisleikkaus (lukuun ottamatta perifeerisesti asennettua keskuskatetria ja portin implantointia) 3 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
• Aktiiviset keskushermoston (CNS) metastasit; Aiemmin hoidetuilla aivometastaaseilla varustetut koehenkilöt ovat kelvollisia, jos kliinisesti vakaita vähintään 2 viikon ajan (laskettuna ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta) ja ilman kortikosteroideja vähintään 3 päivää ennen ensimmäistä annosta; Hoidamattomilla, oireettomilla aivometastaaseilla varustetut koehenkilöt (eli ei neurologisia oireita, ei kortikosteroidien tarvetta, eikä leesiota, jonka pisin halkaisija >1,5 cm) ovat kelvollisia ja vaativat säännöllistä arviointia tutkimuksen aikana.
• Tunnettu aivorungon, leptomeningeaan, selkäytimen metastasit tai selkäytimen puristus.
• Koehenkilöt, joilla on kliinisesti oireileva tai toistuva pleura-efuusio, perikardi-efuusio tai asitiitti, joka vaatii dreenauksen.
• Hallitsematon samanaikainen sairaus, mukaan lukien muttei rajoittuen oireilevaan sydämen vajaatoimintaan (NYHA-luokka II tai korkeampi), epävakaaseen rintakipuun, akuuttiin sydämen iskemiaan, huonosti hallittuihin rytmihäiriöihin, dekompensoituun maksakirroosiin, nefroottiseen oireyhtymään, hallitsemattomiin aineenvaihdunnan häiriöihin, vakavaan aktiiviseen mahahaavaan tai mahatulehdukseen tai mielenterveysongelmiin/sosiaalisiin olosuhteisiin, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaarantaisivat koehenkilön kyvyn antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
• Myokardiitti, kardiomyopatia tai pahanlaatuinen rytmihäiriö. Epävakaa rintakipu, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka II tai korkeampi) tai verisuonisairaus (esim. repeämisvaarassa oleva aortan aneurysma), joka on vaatinut sairaalahoitoa 12 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta, tai muu sydämen vajaatoiminta, joka saattaa vaikuttaa tutkimuslääkkeen turvallisuusarviointiin (esim. huonosti hallittu rytmihäiriö, sydämen iskemia); Ruokatorven/mahan laskimolaajentumat, vakava haava, parantumaton haava, ruoansulatuskanavan perforaatio, vatsaontelon fisteli, vatsaontelon absessi tai akuutti ruoansulatuskanavan verenvuoto 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta; Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuutti paheneminen 1 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta; Mikä tahansa arteriaalinen tromboembolinen tapahtuma, NCI CTCAE v5.0:n mukainen asteen 3 tai korkeampi laskimotromboembolia, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö, hypertoninen kriisi tai hypertoninen enkefalopatia 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta; Nykyinen hypertonia, jossa systolinen verenpaine ≥160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg suun kautta annettavan verenpainelääkityksen jälkeen.
• Nykyinen merkittävä kliininen tai kuvantamistodiste ruoansulatuskanavan obstruktiosta.
• Vakava verenvuototaipumus tai hyytymishäiriö; Seulonnassa tehdyssä kuvantamisessa havaitaan kasvaimen ympäröivän suuria verisuonia tai merkittävää nekroosia/kavitaatiota, ja tutkija katsoo osallistumisen saattavan aiheuttaa verenvuotoriskiä.
• Koehenkilöt, joilla on kasvaimen tunkeutuminen ympäröiviin elintärkeisiin elimiin tai verisuoniin (esim. sydän/perikardi, henkitorvi, ruokatorvi, aorta, yläonttolaskimo jne.), riski kehittyä henkitorvi-ruokatorvi fisteli, ruokatorvi-keuhkopussi fisteli tai suolistofisteli jne.
• Aiemman antikasvainhoidon myrkyllisyydet eivät ole palautuneet ≤ asteen 1 NCI CTCAE v5.0:n mukaan tai ottamis-/poissulkemiskriteerien määrittelemiin tasoihin, lukuun ottamatta kaljuutta ja aiemmasta platinalääkityksestä jäänyttä hermostovaurioita. Kääntymättömällä myrkyllisyydellä varustetut koehenkilöt, joiden ei odoteta pahenevan tutkimushoidon aikana (esim. kuulovaurio), voidaan sisällyttää lääketieteellisen valvojan kanssa keskusteltuaan. Tutkijan arvioiman pitkäaikaisen säteilyaiheisen myrkyllisyyden kääntymättömyyden omaavat koehenkilöt voidaan sisällyttää lääketieteellisen valvojan kanssa keskusteltuaan.
• Elävän rokotteen antaminen 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta tai suunniteltu antaminen tutkimuksen aikana.
• Tunnettu allergia minkä tahansa tutkimuslääkkeen komponenttia kohtaan; Vakava yliherkkyysreaktio muihin monoklonaalisiin vasta-aineisiin.
• Tunnettu mielenterveyshäiriö, huumeiden väärinkäyttö, alkoholismi tai aineiden väärinkäyttö.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Mikä tahansa tila, hoito, laboratorioepänormaalisuus tai muu seikka, joka saattaa hämärtää tutkimustuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista koko keston ajan tai osallistuminen ei ole koehenkilön parhaaksi.
• Paikallinen tai systemaattinen ei-pahanlaatuinen sairaus tai kasvaimiin liittyvät olot/oireet, jotka aiheuttavat merkittävää lääketieteellistä riskiä ja/tai epävarmuutta selviytymisarvioinnissa, kuten leukemoidireaktio (WBC >20×10⁹/l), kakeksia (esim. tunnettu painonpudotus >10% 3 kuukauden aikana ennen seulontaa) jne.