Iparomlimab og Tuvoraleimab-injektion i kombination med Bevacizumab, albumin-bundet Paclitaxel og Carboplatin som første- eller andenlinjesbehandling for patienter med avanceret akral og mukøst melanom

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner (eller deres lovlige repræsentanter/værger) skal underskrive informeret samtykkeformularen, hvilket indikerer, at de forstår formålet med dette studie, er bekendt med de nødvendige procedurer involveret og er villige til at deltage.
• Alder ≥18 år og ≤75 år, uanset køn.
• Histologisk eller patologisk bekræftet mucosal eller akral melanom.
• Braf-, Nras- og Ckit-genmutationstatus er ubegrænset.
• Ufjerngeligt eller metastatisk melanom, som har modtaget ≤1 tidligere linje af systemisk terapi (sygdomsrecidiv eller metastase inden for 6 måneder efter afslutning af adjuvant terapi betragtes som første-linje terapi).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) score på 0 til 2.
• Forventet overlevelse på mere end 3 måneder.
• Mindst én målebar læsion ifølge RECIST v1.1.
  Bemærk: Hjerne-metastaser kan ikke tjene som mål-læsioner; Læsioner tidligere behandlet med stråleterapi kan ikke tjene som mål-læsioner, medmindre billeddannelse viser klar progression.
• Laboratorietestresultater inden for 7 dage før screening (inklusive dag 7) skal opfylde følgende kriterier: Neutrofilantal ≥1,5×10⁹/L; Trombocytantal ≥90×10⁹/L; Hæmoglobin ≥90 g/L (uden transfusion inden for 14 dage); Serum totalt bilirubin ≤1,25 × øvre normalgrænse (ULN); ALT og AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for patienter med levermetastaser); Serum kreatinin ≤1,25 × ULN.
• Kvindelige forsøgspersoner med fødedygtighedspotentiale skal have en negativ urin- eller serum-graviditetstest inden for 3 dage før den første dosis (hvis urin-graviditetstestresultatet ikke er afgørende negativt, kræves en serum-graviditetstest, og serumresultatet skal gælde).
  Hvis en kvindelig forsøgsperson med fødedygtighedspotentiale har seksuel aktivitet med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal hun bruge acceptable præventionsmetoder fra screening og skal acceptere at fortsætte deres brug i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; om prævention skal ophøre efter dette tidspunkt bør diskuteres med undersøgeren.
• Hvis en ikke-steriliseret mandlig forsøgsperson har seksuel aktivitet med en kvindelig partner med fødedygtighedspotentiale, skal han bruge effektive præventionsmetoder fra screening indtil 120 dage efter den sidste dosis; om prævention skal ophøre efter dette tidspunkt bør diskuteres med undersøgeren.
• Forsøgspersoner er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre studie krav.

Eksklusionskriterier:

• Historie eller tilstedeværelse af andre maligniteter inden for de sidste 5 år, undtagen helbredte lokaliserede tumorer (f.eks. basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærecancer, cervikal carcinoma in situ, osv.).
• Deltagelse i behandling med et undersøgelseslægemiddel eller brug af et undersøgelsesudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Palliativ lokal terapi for ikke-mål-læsioner inden for 2 uger før den første dosis; Ikke-specifik immunmodulerende terapi (f.eks. interleukin, interferon, thymosin, osv., eksklusive IL-11 brugt til behandling af trombocytopeni) inden for 2 uger før den første dosis; Behandling med kinesisk urtemedicin eller kinesisk patentmedicin med anti-tumor indikationer inden for 1 uge før den første dosis.
• Patienter, der tidligere har modtaget iparomlimab og tuvoraleimab eller anden dual immunterapi, bevacizumab, albumin-bundet paclitaxel eller carboplatin.
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste to år (dvs. med sygdomsmodificerende midler, corticosteroid eller immundæmpende lægemidler).
  Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk corticosteroid-erstatning for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Historie om aktiv eller dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, ulcerøs colitis) eller kronisk diaré.
• Historie om immundefekt; Positiv HIV-antistof test; Nuværende langvarig brug af systemiske corticosteroid eller andre immundæmpende midler.
• Kendt aktiv tuberkulose (TB); Forsøgspersoner mistænkt for aktiv TB skal gennemgå klinisk evaluering for at udelukke det; Kendt aktiv syfilisinfektion.
• Historie om allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Historie om ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lunge sygdom, der krævede systemisk corticosteroid behandling, eller nuværende tilstedeværelse af ikke-infektiøs pneumonitis.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før den første dosis, inklusive men ikke begrænset til komplikationer, der kræver indlæggelse, sepsis eller alvorlig lungebetændelse; Aktiv infektion, der kræver systemisk anti-infektiv terapi inden for 2 uger før den første dosis (eksklusive antiviral terapi for hepatitis B eller C).
• Forsøgspersoner med aktiv hepatitis B (HBsAg positiv og HBV-DNA >1000 kopier/mL [200 IU/mL] eller over det nedre detektionsgrænse, alt efter hvad der er højere).
  Bemærk: Forsøgspersoner med hepatitis B skal modtage anti-hepatitis B virus terapi under undersøgelsesbehandlingen.
• Forsøgspersoner med aktiv hepatitis C (HCV-antistof positiv og HCV-RNA over det nedre detektionsgrænse).
• Stor kirurgisk procedure eller betydelig traumatisk skade inden for 30 dage før den første dosis, eller planlagt større operation inden for 30 dage efter den første dosis (efter undersøgerens skøn); Mindre lokal kirurgi (eksklusive perifert indsat central kateterplacering og port implantation) inden for 3 dage før den første dosis.
• Tilstedeværelse af aktive centralnervesystem (CNS) metastaser; Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjerne-metastaser er berettigede, hvis klinisk stabile i mindst 2 uger (beregnet fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet) og uden corticosteroid i mindst 3 dage før den første dosis; Forsøgspersoner med ubehandlede, asymptomatiske hjerne-metastaser (dvs. ingen neurologiske symptomer, intet krav om corticosteroid og ingen læsion med længste diameter >1,5 cm) er berettigede og kræver periodisk vurdering under studiet.
• Kendt hjernestamme-, leptomeningeal-, rygmarvs-metastaser eller rygmarvskompression.
• Forsøgspersoner med klinisk symptomatisk eller recidiverende pleural væske, pericardial væske eller ascites, der kræver drænage.
• Ukontrolleret samtidig sygdom, inklusive men ikke begrænset til symptomatisk kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse II eller højere), ustabil angina pectoris, akut myokardieiskæmi, dårligt kontrollerede arytmier, dekompenseret cirrose, nefrotisk syndrom, ukontrollerede metaboliske forstyrrelser, svær aktiv peptisk ulcersygdom eller gastritis, eller psykisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studie krav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Historie om myokarditis, kardiomyopati eller malign arytmi.
  Ustabil angina, myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse II eller højere) eller vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme med risiko for rupture) krævende indlæggelse inden for 12 måneder før den første dosis, eller anden hjertefunktionsnedsættelse, der kan påvirke sikkerhedsvurderingen af undersøgelseslægemidlet (f.eks. dårligt kontrollerede arytmier, myokardieiskæmi); Historie om øsofageale/gastriske varicer, svært sår, uhelbredt sår, gastrointestinal perforation, abdominal fistel, intra-abdominal abscess eller akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis; Akut forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 1 måned før den første dosis; Enhver arteriel tromboembolisk hændelse, grad 3 eller højere venøs tromboembolisme pr. NCI CTCAE v5.0, transient iskæmisk anfald, cerebrovaskulært uheld, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 6 måneder før den første dosis; Nuværende hypertensjon med systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg efter oral antihypertensiv medicin.
• Nuværende betydelig klinisk eller billeddannelses evidens for gastrointestinal obstruktion.
• Historie om svær blødningstendens eller koagulationsdysfunktion; Billeddannelse ved screening viser tumoromslutning af større blodkar eller betydelig nekrose/kavitation, og undersøgeren vurderer, at deltagelse kan udgøre en blødningsrisiko.
• Forsøgspersoner med tumorinvasion af omgivende vitale organer eller blodkar (f.eks. hjerte/perikardium, trachea, øsofagus, aorta, vena cava superior, osv.), med risiko for udvikling af tracheoøsofageal fistel, øsofagopleural fistel eller enterisk fistel, osv.
• Toksiciteter fra tidligere anti-tumor terapi har ikke afklinget til ≤ grad 1 pr. NCI CTCAE v5.0 eller til niveauer specificeret i inklusions-/eksklusionskriterierne, undtagen hårtab og residual neuropati fra tidligere platin terapi.
  Forsøgspersoner med irreversibel toksicitet ikke forventet at forværres med undersøgelsesbehandling (f.eks. høretab) kan inkluderes efter konsultation med den medicinske monitor.
  Forsøgspersoner med langvarig stråleinduceret toksicitet vurderet irreversibel af undersøgeren kan inkluderes efter konsultation med den medicinske monitor.
• Administration af en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis, eller planlagt administration under studiet.
• Kendt allergi mod enhver komponent af ethvert undersøgelseslægemiddel; Historie om svær overfølsomhedsreaktion mod andre monoklonale antistoffer.
• Kendt historie om psykisk lidelse, stofmisbrug, alkoholisme eller substansmisbrug.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Enhver tilstand, terapi, laboratorieabnormalitet eller anden omstændighed, der kan forvirre studieresultater, forstyrre forsøgspersonens deltagelse for hele varigheden, eller deltagelse ikke er i forsøgspersonens bedste interesse.
• Lokal eller systemisk ikke-malign sygdom, eller tumor-associerede tilstande/symptomer, der udgør betydelig medicinsk risiko og/eller usikkerhed vedrørende overlevelsesvurdering, såsom leukemoid reaktion (WBC >20×10⁹/L), kakeksi (f.eks. kendt vægttab >10% i de 3 måneder før screening), osv.