Iparomlimab et injection de Tuvoraleimab en association avec le bévacizumab, le paclitaxel lié à l'albumine et le carboplatine en tant que traitement de première ou de deuxième intention pour les patients atteints de mélanome acral et muqueux avancé

Critères d'inclusion :

• Les sujets (ou leurs représentants légaux/tuteurs) doivent signer le formulaire de consentement éclairé, indiquant qu'ils comprennent l'objectif de cette étude, sont conscients des procédures nécessaires impliquées et sont disposés à participer.
• Âgés de ≥18 ans et ≤75 ans, quel que soit le sexe.
• Mélanome muqueux ou acral confirmé histologiquement ou pathologiquement.
• Le statut de mutation des gènes Braf, Nras et Ckit est sans restriction.
• Mélanome non résécable ou métastatique, ayant reçu ≤1 ligne antérieure de traitement systémique (la récidive ou la métastase de la maladie dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant est considérée comme un traitement de première intention).
• Score de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
• Survie attendue de plus de 3 mois.
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1. Note : Les métastases cérébrales ne peuvent pas servir de lésions cibles ; les lésions précédemment traitées par radiothérapie ne peuvent pas servir de lésions cibles, sauf si l'imagerie démontre une progression claire.
• Les résultats des tests de laboratoire dans les 7 jours précédant le dépistage (jour 7 inclus) doivent répondre aux critères suivants : Numération des neutrophiles ≥1,5×10⁹/L ; Numération plaquettaire ≥90×10⁹/L ; Hémoglobine ≥90 g/L (sans transfusion dans les 14 jours) ; Bilirubine totale sérique ≤1,25 × limite supérieure de la normale (LSN) ; ALT et AST ≤ 2,5 × LSN (≤5 × LSN pour les patients avec métastases hépatiques) ; Créatinine sérique ≤1,25 × LSN.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 3 jours précédant la première dose (si le résultat du test de grossesse urinaire n'est pas définitivement négatif, un test de grossesse sérique est requis, et le résultat sérique prévaut). Si une sujette en âge de procréer a une activité sexuelle avec un partenaire masculin non stérilisé, elle doit utiliser des méthodes contraceptives acceptables à partir du dépistage et doit accepter de les continuer pendant 120 jours après la dernière dose du médicament de l'étude ; la décision d'arrêter la contraception après ce délai doit être discutée avec l'investigateur.
• Si un sujet masculin non stérilisé a une activité sexuelle avec une partenaire féminine en âge de procréer, il doit utiliser des méthodes contraceptives efficaces du dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose ; la décision d'arrêter la contraception après ce délai doit être discutée avec l'investigateur.
• Les sujets sont disposés et capables de se conformer aux visites programmées, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.

Critères d'exclusion :

• Antécédents ou présence d'autres tumeurs malignes dans les 5 dernières années, à l'exception des tumeurs localisées guéries (par exemple, carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau, cancer superficiel de la vessie, carcinome in situ du col de l'utérus, etc.).
• Participation à un traitement avec un médicament expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Traitement local palliatif pour les lésions non cibles dans les 2 semaines précédant la première dose ; Thérapie immunomodulatrice non spécifique (par exemple, interleukines, interférons, thymosine, etc., à l'exclusion de l'IL-11 utilisée pour traiter la thrombocytopénie) dans les 2 semaines précédant la première dose ; Traitement avec des médicaments à base de plantes chinoises ou des médicaments brevetés chinois avec des indications anti-tumorales dans la semaine précédant la première dose.
• Patients ayant précédemment reçu de l'iparomlimab et du tuvoraleimab ou une autre immunothérapie double, du bévacizumab, du paclitaxel lié à l'albumine ou du carboplatine.
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années (c'est-à-dire avec des agents modificateurs de la maladie, des corticostéroïdes ou des médicaments immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou remplacement par corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
• Antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin active ou documentée (par exemple, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique) ou de diarrhée chronique.
• Antécédents d'immunodéficience ; Test d'anticorps VIH positif ; Utilisation actuelle à long terme de corticostéroïdes systémiques ou d'autres agents immunosuppresseurs.
• Tuberculose (TB) active connue ; Les sujets suspectés d'avoir une TB active doivent subir une évaluation clinique pour l'exclure ; Infection syphilitique active connue.
• Antécédents de transplantation d'organe allogénique ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
• Antécédents de pneumonie non infectieuse/maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes systémiques ou présence actuelle de pneumonie non infectieuse.
• Infection sévère dans les 4 semaines précédant la première dose, y compris mais sans s'y limiter aux complications nécessitant une hospitalisation, une septicémie ou une pneumonie sévère ; Infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique dans les 2 semaines précédant la première dose (à l'exclusion du traitement antiviral pour l'hépatite B ou C).
• Sujets avec une hépatite B active (HBsAg positif et ADN-VHB >1000 copies/mL [200 UI/mL] ou au-dessus de la limite inférieure de détection, selon la valeur la plus élevée). Note : Les sujets avec hépatite B doivent recevoir un traitement anti-virus de l'hépatite B pendant le traitement de l'étude.
• Sujets avec une hépatite C active (anticorps VHC positif et ARN-VHC au-dessus de la limite inférieure de détection).
• Procédure chirurgicale majeure ou traumatisme significatif dans les 30 jours précédant la première dose, ou chirurgie majeure planifiée dans les 30 jours après la première dose (à la discrétion de l'investigateur) ; Chirurgie locale mineure (à l'exclusion de la pose de cathéter central inséré en périphérie et de l'implantation de chambre) dans les 3 jours précédant la première dose.
• Présence de métastases actives du système nerveux central (SNC) ; Les sujets avec des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles si cliniquement stables depuis au moins 2 semaines (calculées à partir de la première dose du médicament de l'étude) et sans corticostéroïdes depuis au moins 3 jours avant la première dose ; Les sujets avec des métastases cérébrales non traitées, asymptomatiques (c'est-à-dire sans symptômes neurologiques, sans besoin de corticostéroïdes et sans lésion avec un diamètre le plus long >1,5 cm) sont éligibles et nécessitent une évaluation périodique pendant l'étude.
• Métastases connues du tronc cérébral, des leptoméninges, de la moelle épinière ou compression médullaire.
• Sujets avec épanchement pleural, péricardique ou ascite cliniquement symptomatique ou récurrent nécessitant un drainage.
• Maladie concomitante non contrôlée, y compris mais sans s'y limiter à l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA II ou supérieure), l'angine de poitrine instable, l'ischémie myocardique aiguë, les arythmies mal contrôlées, la cirrhose décompensée, le syndrome néphrotique, les troubles métaboliques non contrôlés, l'ulcère peptique sévère actif ou la gastrite, ou une maladie psychiatrique/situation sociale qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude ou compromettrait la capacité du sujet à fournir un consentement éclairé écrit.
• Antécédents de myocardite, cardiomyopathie ou arythmie maligne. Angine instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA II ou supérieure) ou maladie vasculaire (par exemple, anévrisme de l'aorte à risque de rupture) nécessitant une hospitalisation dans les 12 mois précédant la première dose, ou autre atteinte cardiaque pouvant affecter l'évaluation de sécurité du médicament de l'étude (par exemple, arythmie mal contrôlée, ischémie myocardique) ; Antécédents de varices œsophagiennes/gastriques, ulcère sévère, plaie non cicatrisée, perforation gastro-intestinale, fistule abdominale, abcès intra-abdominal ou hémorragie gastro-intestinale aiguë dans les 6 mois précédant la première dose ; Exacerbation aiguë de la maladie pulmonaire obstructive chronique dans le mois précédant la première dose ; Tout événement thromboembolique artériel, thromboembolisme veineux de grade 3 ou supérieur selon NCI CTCAE v5.0, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, crise hypertensive ou encéphalopathie hypertensive dans les 6 mois précédant la première dose ; Hypertension actuelle avec pression artérielle systolique ≥160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg après traitement antihypertenseur oral.
• Présence actuelle de preuves cliniques ou d'imagerie significatives d'obstruction gastro-intestinale.
• Antécédents de tendance hémorragique sévère ou de dysfonctionnement de la coagulation ; L'imagerie au dépistage montre un envahissement tumoral des principaux vaisseaux sanguins ou une nécrose/cavité significative, et l'investigateur considère que la participation peut présenter un risque de saignement.
• Sujets avec invasion tumorale des organes vitaux environnants ou des vaisseaux sanguins (par exemple, cœur/péricarde, trachée, œsophage, aorte, veine cave supérieure, etc.), à risque de développer une fistule trachéo-œsophagienne, œsophagopleurale ou entérique, etc.
• Les toxicités des traitements anti-tumoraux antérieurs ne se sont pas résolues à ≤ Grade 1 selon NCI CTCAE v5.0 ou aux niveaux spécifiés dans les critères d'inclusion/exclusion, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie résiduelle d'un traitement au platine antérieur. Les sujets avec une toxicité irréversible non susceptible de s'aggraver avec le traitement de l'étude (par exemple, perte auditive) peuvent être inclus après consultation avec le Moniteur Médical. Les sujets avec une toxicité induite par radiothérapie à long terme jugée irréversible par l'investigateur peuvent être inclus après consultation avec le Moniteur Médical.
• Administration d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose, ou administration planifiée pendant l'étude.
• Allergie connue à tout composant de tout médicament de l'étude ; Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux.
• Antécédents connus de trouble psychiatrique, d'abus de drogues, d'alcoolisme ou d'abus de substances.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pour toute la durée, ou dont la participation n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet.
• Maladie locale ou systémique non maligne, ou conditions/symptômes associés à la tumeur qui présentent un risque médical significatif et/ou une incertitude concernant l'évaluation de la survie, telle que la réaction leucémoïde (GB >20×10⁹/L), la cachexie (par exemple, perte de poids connue >10% dans les 3 mois précédant le dépistage), etc.