Iparomlimab- und Tuvoraleimab-Injektion in Kombination mit Bevacizumab, Albumin-gebundenem Paclitaxel und Carboplatin als Erst- oder Zweitlinienbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem akralem und mukosalem Melanom

Einschlusskriterien:

• Die Probanden (oder ihre gesetzlichen Vertreter/Vormünder) müssen die Einwilligungserklärung zur Aufklärung unterschreiben, um zu bestätigen, dass sie den Zweck dieser Studie verstehen, sich der erforderlichen Verfahren bewusst sind und zur Teilnahme bereit sind.
• Alter ≥18 Jahre und ≤75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht.
• Histologisch oder pathologisch bestätigtes Schleimhaut- oder Akralmelanom.
• Der Mutationsstatus der Gene Braf, Nras und Ckit ist nicht eingeschränkt.
• Nicht resektables oder metastasiertes Melanom, das ≤1 vorherige Linie einer systemischen Therapie erhalten hat (ein Krankheitsrückfall oder eine Metastasierung innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Therapie wird als Erstlinientherapie betrachtet).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status (PS) von 0 bis 2.
• Erwartete Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten.
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1. Hinweis: Hirnmetastasen können nicht als Zielherde dienen; Läsionen, die zuvor mit Strahlentherapie behandelt wurden, können nicht als Zielherde dienen, es sei denn, die Bildgebung zeigt ein klares Fortschreiten.
• Die Laborergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening (einschließlich Tag 7) müssen folgende Kriterien erfüllen: Neutrophilenzahl ≥1,5×10⁹/L; Thrombozytenzahl ≥90×10⁹/L; Hämoglobin ≥90 g/L (ohne Transfusion innerhalb von 14 Tagen); Gesamtbilirubin im Serum ≤1,25 × obere Grenze des Normalwerts (ULN); ALT und AST ≤ 2,5 × ULN (≤5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen); Serumkreatinin ≤1,25 × ULN.
• Weibliche Probanden mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben (wenn das Ergebnis des Urin-Schwangerschaftstests nicht eindeutig negativ ist, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich, und das Serum-Ergebnis ist maßgeblich). Wenn eine weibliche Probandin mit gebärfähigem Potenzial sexuellen Kontakt mit einem nicht-sterilen männlichen Partner hat, muss sie ab dem Screening akzeptable Verhütungsmethoden anwenden und muss sich bereit erklären, diese für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortzusetzen; ob die Verhütung nach diesem Zeitpunkt abgesetzt werden sollte, muss mit dem Prüfarzt besprochen werden.
• Wenn ein nicht-steriler männlicher Proband sexuellen Kontakt mit einer weiblichen Partnerin mit gebärfähigem Potenzial hat, muss er ab dem Screening bis 120 Tage nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden; ob die Verhütung nach diesem Zeitpunkt abgesetzt werden sollte, muss mit dem Prüfarzt besprochen werden.
• Die Probanden sind bereit und in der Lage, die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese oder Vorhandensein anderer Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre, außer geheilten lokalisierten Tumoren (z. B. Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Zervixkarzinom in situ usw.).
• Teilnahme an einer Behandlung mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Palliative lokale Therapie für Nicht-Zielherde innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis; Nicht-spezifische immunmodulatorische Therapie (z. B. Interleukine, Interferone, Thymosin usw., ausgenommen IL-11 zur Behandlung von Thrombozytopenie) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis; Behandlung mit chinesischen Kräutermedizin oder chinesischen Fertigarzneimitteln mit antitumoralen Indikationen innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis.
• Patienten, die zuvor Iparomlimab und Tuvoraleimab oder andere duale Immuntherapien, Bevacizumab, albumin-gebundenes Paclitaxel oder Carboplatin erhalten haben.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten zwei Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Substitutionstherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Substitution bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
• Anamnese einer aktiven oder dokumentierten entzündlichen Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder chronischer Diarrhö.
• Anamnese einer Immundefizienz; Positiver HIV-Antikörpertest; Aktuelle Langzeitanwendung von systemischen Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln.
• Bekannte aktive Tuberkulose (TB); Probanden mit Verdacht auf aktive TB müssen klinisch untersucht werden, um diese auszuschließen; Bekannte aktive Syphilisinfektion.
• Anamnese einer allogenen Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
• Anamnese einer nicht-infektiösen Pneumonitis/Interstitiellen Lungenerkrankung, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte, oder aktuelles Vorhandensein einer nicht-infektiösen Pneumonitis.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komplikationen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Pneumonie; Aktive Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine systemische Antiinfektiva-Therapie erfordert (ausgenommen antivirale Therapie für Hepatitis B oder C).
• Probanden mit aktiver Hepatitis B (HBsAg positiv und HBV-DNA >1000 Kopien/mL [200 IU/mL] oder über der unteren Nachweisgrenze, je nachdem, welcher Wert höher ist). Hinweis: Probanden mit Hepatitis B müssen während der Studienbehandlung eine Anti-Hepatitis-B-Virus-Therapie erhalten.
• Probanden mit aktiver Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze).
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis, oder geplante größere Operation innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis (nach Ermessen des Prüfarztes); Kleinere lokale Operation (ausgenommen Platzierung eines peripher eingeführten zentralen Venenkatheters und Port-Implantation) innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis.
• Vorhandensein von aktiven ZNS-Metastasen; Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie klinisch für mindestens 2 Wochen stabil sind (berechnet ab der ersten Dosis des Studienmedikaments) und mindestens 3 Tage vor der ersten Dosis keine Kortikosteroide mehr erhalten; Probanden mit unbehandelten, asymptomatischen Hirnmetastasen (d. h. ohne neurologische Symptome, ohne Bedarf an Kortikosteroiden und ohne Läsion mit einem größten Durchmesser >1,5 cm) sind geeignet und benötigen während der Studie regelmäßige Beurteilungen.
• Bekannte Hirnstamm-, Leptomeningeal-, Rückenmarksmetastasen oder Rückenmarkskompression.
• Probanden mit klinisch symptomatischem oder rezidivierendem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die eine Drainage erfordern.
• Unkontrollierte Begleiterkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II oder höher), instabile Angina pectoris, akute Myokardischämie, schlecht kontrollierte Arrhythmien, dekompensierte Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom, unkontrollierte Stoffwechselstörungen, schwere aktive peptische Ulkuskrankheit oder Gastritis oder psychische Erkrankung/soziale Umstände, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben.
• Anamnese von Myokarditis, Kardiomyopathie oder maligner Arrhythmie. Instabile Angina, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II oder höher) oder Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma mit Rupturrisiko), die innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis einen Krankenhausaufenthalt erforderte, oder andere kardiale Beeinträchtigungen, die die Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinflussen könnten (z. B. schlecht kontrollierte Arrhythmie, Myokardischämie); Anamnese von Ösophagus-/Magenvarizen, schwerem Ulkus, nicht verheilten Wunden, gastrointestinaler Perforation, abdominaler Fistel, intraabdominalem Abszess oder akuter gastrointestinaler Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis; Akute Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis; Jedes arterielle thromboembolische Ereignis, Grad 3 oder höhere venöse Thromboembolie gemäß NCI CTCAE v5.0, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Unfall, hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis; Aktuelle Hypertonie mit systolischem Blutdruck ≥160 mmHg oder diastolischem Blutdruck ≥100 mmHg nach oraler antihypertensiver Medikation.
• Aktuelle signifikante klinische oder bildgebende Evidenz eines gastrointestinalen Obstruktion.
• Anamnese einer schweren Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung; Bildgebung beim Screening zeigt Tumorummauerung großer Blutgefäße oder signifikante Nekrose/Kavernenbildung, und der Prüfarzt hält die Teilnahme für ein Blutungsrisiko.
• Probanden mit Tumoreinbruch in umliegende lebenswichtige Organe oder Blutgefäße (z. B. Herz/Perikard, Trachea, Ösophagus, Aorta, Vena cava superior usw.), mit Risiko für die Entwicklung von tracheoösophagealen Fisteln, ösophagopleuralen Fisteln oder intestinalen Fisteln usw.
• Toxizitäten aus vorheriger antitumoraler Therapie haben sich nicht auf ≤ Grad 1 gemäß NCI CTCAE v5.0 oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebenen Werte zurückgebildet, außer Alopezie und residualer Neuropathie aus vorheriger Platin-Therapie. Probanden mit irreversibler Toxizität, von der nicht erwartet wird, dass sie sich unter der Studienbehandlung verschlimmert (z. B. Hörverlust), können nach Rücksprache mit dem Medical Monitor eingeschlossen werden. Probanden mit langfristiger strahleninduzierter Toxizität, die vom Prüfarzt als irreversibel eingestuft wird, können nach Rücksprache mit dem Medical Monitor eingeschlossen werden.
• Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis oder geplante Verabreichung während der Studie.
• Bekannte Allergie gegen irgendeine Komponente eines Studienmedikaments; Anamnese einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf andere monoklonale Antikörper.
• Bekannte Anamnese einer psychiatrischen Störung, Drogenmissbrauch, Alkoholismus oder Substanzmissbrauch.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Jeglicher Zustand, Therapie, Laboranomalie oder andere Umstände, die die Studienergebnisse verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer beeinträchtigen oder bei denen die Teilnahme nicht im besten Interesse des Probanden ist.
• Lokale oder systemische nicht-maligne Erkrankung oder tumorassozierte Zustände/Symptome, die ein signifikantes medizinisches Risiko darstellen und/oder Unsicherheit bezüglich der Überlebensbewertung aufweisen, wie Leukämoidreaktion (WBC >20×10⁹/L), Kachexie (z. B. bekannter Gewichtsverlust >10% in den 3 Monaten vor dem Screening) usw.