伊帕利姆单抗与图沃雷单抗注射液联合贝伐珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇和卡铂作为晚期肢端和黏膜黑色素瘤患者的一线或二线治疗

纳入标准：

• 受试者（或其法定代表/监护人）必须签署知情同意书，表明他们理解本研究的目的，了解所涉及的必要程序，并愿意参与。
• 年龄≥18岁且≤75岁，不限性别。
• 组织学或病理学确诊的黏膜或肢端黑色素瘤。
• Braf、Nras和Ckit基因突变状态不限。
• 不可切除或转移性黑色素瘤，既往接受过≤1线全身治疗（辅助治疗完成后6个月内疾病复发或转移视为一线治疗）。
• 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0至2分。
• 预期生存期超过3个月。
• 根据RECIST v1.1标准，至少有一个可测量病灶。注：脑转移灶不能作为靶病灶；既往接受过放疗的病灶不能作为靶病灶，除非影像学显示明确进展。
• 筛选前7天内（含第7天）的实验室检查结果必须符合以下标准：中性粒细胞计数≥1.5×10⁹/L；血小板计数≥90×10⁹/L；血红蛋白≥90 g/L（14天内未输血）；血清总胆红素≤1.25×正常值上限（ULN）；ALT和AST≤2.5×ULN（肝转移患者≤5×ULN）；血清肌酐≤1.25×ULN。
• 有生育潜力的女性受试者必须在首次给药前3天内尿或血清妊娠试验结果为阴性（若尿妊娠试验结果非明确阴性，需进行血清妊娠试验，以血清结果为准）。如果未绝育男性伴侣与有生育潜力的女性伴侣发生性行为，必须从筛选开始使用可接受的避孕方法，并同意在研究药物末次给药后120天内持续使用；是否在此时间点后停止避孕应与研究者讨论。
• 如果未绝育男性受试者与有生育潜力的女性伴侣发生性行为，必须从筛选开始至末次给药后120天使用有效避孕方法；是否在此时间点后停止避孕应与研究者讨论。
• 受试者愿意并能够遵守预定的访视、治疗方案、实验室检查和其他研究要求。

排除标准：

• 过去5年内有或现患其他恶性肿瘤，已治愈的局限性肿瘤除外（例如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌等）。
• 在首次研究治疗给药前4周内参与过试验性药物治疗或使用过试验性器械。
• 首次给药前2周内对非靶病灶进行过姑息性局部治疗；首次给药前2周内进行过非特异性免疫调节治疗（例如白介素、干扰素、胸腺肽等，不包括用于治疗血小板减少症的IL-11）；首次给药前1周内使用过具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。
• 既往接受过伊帕洛利单抗和图沃拉利单抗或其他双重免疫疗法、贝伐珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇或卡铂治疗的患者。
• 过去两年内需要系统性治疗的活跃自身免疫性疾病（即使用疾病修饰剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代）不被视为系统性治疗。
• 有活跃或已记录的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）或慢性腹泻病史。
• 有免疫缺陷病史；HIV抗体检测阳性；目前长期使用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制剂。
• 已知活动性肺结核（TB）；疑似活动性TB的受试者必须接受临床评估以排除；已知活动性梅毒感染。
• 有同种异体器官移植或同种异体造血干细胞移植史。
• 有需要系统性皮质类固醇治疗的非感染性肺炎/间质性肺病史，或当前存在非感染性肺炎。
• 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不限于需要住院的并发症、败血症或严重肺炎；首次给药前2周内需要系统性抗感染治疗的活跃感染（不包括乙型或丙型肝炎的抗病毒治疗）。
• 患有活动性乙型肝炎的受试者（HBsAg阳性且HBV-DNA>1000拷贝/mL[200 IU/mL]或高于检测下限，以较高者为准）。注：乙型肝炎受试者需要在研究治疗期间接受抗乙型肝炎病毒治疗。
• 患有活动性丙型肝炎的受试者（HCV抗体阳性且HCV-RNA高于检测下限）。
• 首次给药前30天内接受过大手术或重大创伤性损伤，或计划在首次给药后30天内进行大手术（由研究者判断）；首次给药前3天内进行过小局部手术（不包括外周置入中心静脉导管和输液港植入）。
• 存在活跃的中枢神经系统（CNS）转移；既往接受过脑转移治疗的受试者，如果临床稳定至少2周（从首次研究药物给药起计算）且在首次给药前至少3天停用皮质类固醇，则符合资格；未经治疗、无症状的脑转移受试者（即无神经系统症状、无需皮质类固醇、且无最长直径>1.5 cm的病灶）符合资格，需要在研究期间定期评估。
• 已知脑干、软脑膜、脊髓转移或脊髓压迫。
• 有临床症状或复发性胸腔积液、心包积液或腹水需要引流的受试者。
• 未控制的并发疾病，包括但不限于有症状的充血性心力衰竭（NYHA II级或以上）、不稳定型心绞痛、急性心肌缺血、控制不佳的心律失常、失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、严重活动性消化性溃疡病或胃炎，或可能限制遵守研究要求或损害受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。
• 有心肌炎、心肌病或恶性心律失常病史。首次给药前12个月内需要住院治疗的不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭（NYHA II级或以上）或血管疾病（例如有破裂风险的主动脉瘤），或其他可能影响研究药物安全性评估的心脏损害（例如控制不佳的心律失常、心肌缺血）；首次给药前6个月内有食管/胃静脉曲张、严重溃疡、未愈合伤口、胃肠道穿孔、腹部瘘管、腹腔内脓肿或急性胃肠道出血史；首次给药前1个月内慢性阻塞性肺疾病急性加重；首次给药前6个月内发生任何动脉血栓栓塞事件、NCI CTCAE v5.0定义的3级或以上静脉血栓栓塞、短暂性脑缺血发作、脑血管意外、高血压危象或高血压脑病；目前高血压，口服降压药后收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg。
• 目前有显著的临床或影像学证据显示胃肠道梗阻。
• 有严重出血倾向或凝血功能障碍史；筛选时影像学显示肿瘤包绕大血管或显著坏死/空洞形成，且研究者认为参与可能带来出血风险。
• 肿瘤侵犯周围重要器官或血管（例如心脏/心包、气管、食管、主动脉、上腔静脉等），有发生气管食管瘘、食管胸膜瘘或肠瘘等风险的受试者。
• 既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至NCI CTCAE v5.0定义的≤1级或纳入/排除标准中指定的水平，脱发和既往铂类治疗残留的神经病变除外。具有不可逆毒性且预计不会因研究治疗加重的受试者（例如听力损失），经与医学监查员协商后可纳入。研究者判断为长期放疗引起的不可逆毒性的受试者，经与医学监查员协商后可纳入。
• 首次给药前30天内接种过活疫苗，或计划在研究期间接种。
• 已知对任何研究药物的任何成分过敏；对其他单克隆抗体有严重超敏反应史。
• 已知有精神障碍、药物滥用、酗酒或物质滥用史。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 任何可能混淆研究结果、干扰受试者全程参与或参与不符合受试者最佳利益的情况、治疗、实验室异常或其他情形。
• 局部或全身性非恶性疾病，或与肿瘤相关的状况/症状，带来重大医疗风险和/或生存评估不确定性，例如类白血病反应（WBC>20×10⁹/L）、恶病质（例如筛选前3个月内已知体重下降>10%）等。