Iparomlimab e Injeção de Tuvoraleimab em Combinação com Bevacizumab, Paclitaxel Ligado à Albumina e Carboplatina como Tratamento de Primeira ou Segunda Linha para Pacientes com Melanoma Acral e Mucoso Avançado

Critérios de Inclusão:

• Os participantes (ou os seus representantes legais/tutores) devem assinar o formulário de consentimento informado, indicando que compreendem o propósito deste estudo, estão cientes dos procedimentos necessários envolvidos e estão dispostos a participar.
• Idade ≥18 anos e ≤75 anos, independentemente do género.
• Melanoma mucoso ou acral confirmado histológica ou patologicamente.
• O estado de mutação dos genes Braf, Nras e Ckit não é restrito.
• Melanoma irressecável ou metastático, tendo recebido ≤1 linha prévia de terapia sistémica (a recidiva da doença ou metástase dentro de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante é considerada como terapia de primeira linha).
• Estado de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0 a 2.
• Sobrevivência esperada superior a 3 meses.
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1.
  Nota: As metástases cerebrais não podem servir como lesões-alvo; Lesões previamente tratadas com radioterapia não podem servir como lesões-alvo, a menos que a imagem demonstre progressão clara.
• Os resultados dos testes laboratoriais dentro de 7 dias antes do rastreio (incluindo o dia 7) devem cumprir os seguintes critérios: Contagem de neutrófilos ≥1,5×10⁹/L; Contagem de plaquetas ≥90×10⁹/L; Hemoglobina ≥90 g/L (sem transfusão dentro de 14 dias); Bilirrubina total sérica ≤1,25 × limite superior do normal (LSN); ALT e AST ≤ 2,5 × LSN (≤5 × LSN para doentes com metástases hepáticas); Creatinina sérica ≤1,25 × LSN.
• As participantes do sexo feminino com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez na urina ou no soro negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose (se o resultado do teste de gravidez na urina não for conclusivamente negativo, é necessário um teste de gravidez no soro, e o resultado sérico prevalecerá).
  Se uma participante do sexo feminino com potencial de engravidar tiver atividade sexual com um parceiro masculino não esterilizado, deve usar métodos contracetivos aceitáveis a partir do rastreio e deve concordar em continuar a sua utilização durante 120 dias após a última dose do fármaco do estudo; se deve descontinuar a contraceção após este ponto temporal deve ser discutido com o investigador.
• Se um participante do sexo masculino não esterilizado tiver atividade sexual com uma parceira do sexo feminino com potencial de engravidar, ele deve usar métodos contracetivos eficazes desde o rastreio até 120 dias após a última dose; se deve descontinuar a contraceção após este ponto temporal deve ser discutido com o investigador.
• Os participantes estão dispostos e são capazes de cumprir as visitas programadas, planos de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Histórico ou presença de outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto tumores localizados curados (por exemplo, carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas da pele, cancro superficial da bexiga, carcinoma in situ do colo do útero, etc.).
• Participação em tratamento com um fármaco em investigação ou uso de um dispositivo em investigação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Terapia local paliativa para lesões não-alvo dentro de 2 semanas antes da primeira dose; Terapia imunomoduladora não específica (por exemplo, interleucinas, interferões, timosina, etc., excluindo IL-11 usada para tratar trombocitopenia) dentro de 2 semanas antes da primeira dose; Tratamento com medicina tradicional chinesa ou medicamento chinês patenteado com indicações antitumorais dentro de 1 semana antes da primeira dose.
• Doentes que tenham recebido previamente iparomlimab e tuvoraleimab ou outra imunoterapia dupla, bevacizumab, paclitaxel ligado à albumina ou carboplatina.
• Doença autoimune ativa que tenha requerido tratamento sistémico nos últimos dois anos (ou seja, com agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores).
  A terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistémico.
• Histórico de doença inflamatória intestinal ativa ou documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa) ou diarreia crónica.
• Histórico de imunodeficiência; Teste de anticorpos HIV positivo; Uso atual prolongado de corticosteroides sistémicos ou outros agentes imunossupressores.
• Tuberculose (TB) ativa conhecida; Os participantes suspeitos de ter TB ativa devem ser submetidos a avaliação clínica para a excluir; Infeção por sífilis ativa conhecida.
• Histórico de transplante de órgãos alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico.
• Histórico de pneumonite/intersticial pulmonar não infeciosa que tenha requerido tratamento com corticosteroides sistémicos ou presença atual de pneumonite não infeciosa.
• Infeção grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose, incluindo, mas não limitado a, complicações que requerem hospitalização, sépsis ou pneumonia grave; Infeção ativa que requer terapia anti-infeciosa sistémica dentro de 2 semanas antes da primeira dose (excluindo terapia antiviral para hepatite B ou C).
• Participantes com hepatite B ativa (HBsAg positivo e HBV-DNA >1000 cópias/mL [200 UI/mL] ou acima do limite inferior de deteção, o que for maior).
  Nota: Os participantes com hepatite B são obrigados a receber terapia anti-vírus da hepatite B durante o tratamento do estudo.
• Participantes com hepatite C ativa (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA acima do limite inferior de deteção).
• Procedimento cirúrgico maior ou lesão traumática significativa dentro de 30 dias antes da primeira dose, ou cirurgia maior planeada dentro de 30 dias após a primeira dose (a critério do investigador); Cirurgia local menor (excluindo colocação de cateter central de inserção periférica e implantação de porta) dentro de 3 dias antes da primeira dose.
• Presença de metástases ativas do sistema nervoso central (SNC); Os participantes com metástases cerebrais previamente tratadas são elegíveis se clinicamente estáveis durante pelo menos 2 semanas (calculadas a partir da primeira dose do fármaco do estudo) e sem corticosteroides durante pelo menos 3 dias antes da primeira dose; Os participantes com metástases cerebrais não tratadas, assintomáticas (ou seja, sem sintomas neurológicos, sem necessidade de corticosteroides e sem lesão com diâmetro mais longo >1,5 cm) são elegíveis e requerem avaliação periódica durante o estudo.
• Metástases conhecidas do tronco cerebral, leptomeníngeas, da medula espinhal ou compressão da medula espinhal.
• Participantes com derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite clinicamente sintomáticos ou recorrentes que requerem drenagem.
• Doença concomitante não controlada, incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe II ou superior da NYHA), angina de peito instável, isquemia miocárdica aguda, arritmias mal controladas, cirrose hepática descompensada, síndrome nefrótica, distúrbios metabólicos não controlados, doença péptica ativa grave ou gastrite, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do participante de fornecer consentimento informado por escrito.
• Histórico de miocardite, cardiomiopatia ou arritmia maligna.
  Angina instável, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (Classe II ou superior da NYHA) ou doença vascular (por exemplo, aneurisma da aorta em risco de rutura) que tenha requerido hospitalização dentro de 12 meses antes da primeira dose, ou outro comprometimento cardíaco que possa afetar a avaliação de segurança do fármaco do estudo (por exemplo, arritmia mal controlada, isquemia miocárdica); Histórico de varizes esofágicas/gástricas, úlcera grave, ferida não cicatrizada, perfuração gastrointestinal, fístula abdominal, abcesso intra-abdominal ou hemorragia gastrointestinal aguda dentro de 6 meses antes da primeira dose; Exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crónica dentro de 1 mês antes da primeira dose; Qualquer evento tromboembólico arterial, tromboembolismo venoso de Grau 3 ou superior por NCI CTCAE v5.0, ataque isquémico transitório, acidente cerebrovascular, crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva dentro de 6 meses antes da primeira dose; Hipertensão atual com pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg após medicação anti-hipertensiva oral.
• Evidência clínica ou de imagem significativa atual de obstrução gastrointestinal.
• Histórico de tendência hemorrágica grave ou disfunção de coagulação; A imagem no rastreio mostra envolvimento tumoral de grandes vasos sanguíneos ou necrose/cavitação significativa, e o investigador considera que a participação pode representar um risco de hemorragia.
• Participantes com invasão tumoral de órgãos vitais circundantes ou vasos sanguíneos (por exemplo, coração/pericárdio, traqueia, esófago, aorta, veia cava superior, etc.), em risco de desenvolver fístula traqueoesofágica, fístula esofagopleural ou fístula entérica, etc.
• Toxicidades de terapia antitumoral prévia não resolvidas para ≤ Grau 1 por NCI CTCAE v5.0 ou para níveis especificados nos critérios de inclusão/exclusão, exceto alopecia e neuropatia residual de terapia prévia com platina.
  Participantes com toxicidade irreversível não esperada para exacerbar com o tratamento do estudo (por exemplo, perda auditiva) podem ser incluídos após consulta com o Monitor Médico.
  Participantes com toxicidade induzida por radiação a longo prazo julgada irreversível pelo investigador podem ser incluídos após consulta com o Monitor Médico.
• Administração de uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose, ou planeada durante o estudo.
• Alergia conhecida a qualquer componente de qualquer fármaco do estudo; Histórico de reação de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais.
• Histórico conhecido de perturbação psiquiátrica, abuso de drogas, alcoolismo ou abuso de substâncias.
• Mulheres grávidas ou a amamentar.
• Qualquer condição, terapia, anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do participante durante toda a duração, ou a participação não ser do melhor interesse do participante.
• Doença local ou sistémica não maligna, ou condições/sintomas associados ao tumor que representem risco médico significativo e/ou incerteza quanto à avaliação de sobrevivência, tais como reação leucemoide (WBC >20×10⁹/L), caquexia (por exemplo, perda de peso conhecida >10% nos 3 meses anteriores ao rastreio), etc.