Iparomlimab e Tuvoraleimab in Iniezione in Combinazione con Bevacizumab, Paclitaxel Legato all'Albumina e Carboplatino come Trattamento di Prima o Seconda Linea per Pazienti con Melanoma Acrale e Mucoso Avanzato

Criteri di inclusione:

• I soggetti (o i loro rappresentanti legali/tutori) devono firmare il modulo di consenso informato, indicando di comprendere lo scopo di questo studio, di essere consapevoli delle procedure necessarie coinvolte e di essere disposti a partecipare.
• Età ≥18 anni e ≤75 anni, indipendentemente dal sesso.
• Melanoma mucoso o acrale confermato istologicamente o patologicamente.
• Lo stato di mutazione dei geni Braf, Nras e Ckit non è vincolante.
• Melanoma non resecabile o metastatico, che abbia ricevuto ≤1 linea precedente di terapia sistemica (la recidiva o metastasi della malattia entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante è considerata come terapia di prima linea).
• Stato di performance (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) con punteggio da 0 a 2.
• Sopravvivenza attesa superiore a 3 mesi.
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1. Nota: Le metastasi cerebrali non possono fungere da lesioni bersaglio; Le lesioni precedentemente trattate con radioterapia non possono fungere da lesioni bersaglio a meno che l'imaging non dimostri una chiara progressione.
• I risultati dei test di laboratorio entro 7 giorni prima dello screening (compreso il giorno 7) devono soddisfare i seguenti criteri: Conta dei neutrofili ≥1.5×10⁹/L; Conta piastrinica ≥90×10⁹/L; Emoglobina ≥90 g/L (senza trasfusione entro 14 giorni); Bilirubina totale sierica ≤1.25 × limite superiore del normale (ULN); ALT e AST ≤ 2.5 × ULN (≤5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche); Creatinina sierica ≤1.25 × ULN.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza urinario o sierico negativo entro 3 giorni prima della prima dose (se il risultato del test di gravidanza urinario non è conclusivamente negativo, è richiesto un test di gravidanza sierico, e il risultato sierico prevarrà). Se una donna in età fertile ha rapporti sessuali con un partner maschile non sterilizzato, deve utilizzare metodi contraccettivi accettabili a partire dallo screening e deve accettare di continuare il loro utilizzo per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; se interrompere la contraccezione dopo questo momento deve essere discusso con lo sperimentatore.
• Se un uomo non sterilizzato ha rapporti sessuali con una partner femminile in età fertile, deve utilizzare metodi contraccettivi efficaci dallo screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose; se interrompere la contraccezione dopo questo momento deve essere discusso con lo sperimentatore.
• I soggetti sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, gli esami di laboratorio e gli altri requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

• Storia o presenza di altre neoplasie maligne negli ultimi 5 anni, ad eccezione di tumori localizzati curati (es. carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma vescicale superficiale, carcinoma in situ della cervice, ecc.).
• Partecipazione a trattamento con un farmaco sperimentale o uso di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Terapia locale palliativa per lesioni non bersaglio entro 2 settimane prima della prima dose; Terapia immunomodulante non specifica (es. interleuchine, interferoni, timosina, ecc., esclusa IL-11 utilizzata per trattare la trombocitopenia) entro 2 settimane prima della prima dose; Trattamento con medicina tradizionale cinese o farmaci cinesi con indicazioni antitumorali entro 1 settimana prima della prima dose.
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto iparomlimab e tuvoraleimab o altra immunoterapia duale, bevacizumab, paclitaxel legato all'albumina o carboplatino.
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico negli ultimi due anni (cioè, con agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza surrenale o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Storia di malattia infiammatoria intestinale attiva o documentata (es. malattia di Crohn, colite ulcerosa) o diarrea cronica.
• Storia di immunodeficienza; Test anticorpale HIV positivo; Uso attuale a lungo termine di corticosteroidi sistemici o altri agenti immunosoppressori.
• Tubercolosi (TB) attiva nota; I soggetti con sospetta TB attiva devono sottoporsi a valutazione clinica per escluderla; Infezione sifilitica attiva nota.
• Storia di trapianto di organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
• Storia di polmonite/interstiziopatia polmonare non infettiva che ha richiesto trattamento con corticosteroidi sistemici o presenza attuale di polmonite non infettiva.
• Infezione grave entro 4 settimane prima della prima dose, inclusi ma non limitati a complicazioni che richiedono ospedalizzazione, sepsi o polmonite grave; Infezione attiva che richiede terapia anti-infettiva sistemica entro 2 settimane prima della prima dose (esclusa la terapia antivirale per epatite B o C).
• Soggetti con epatite B attiva (HBsAg positivo e HBV-DNA >1000 copie/mL [200 IU/mL] o superiore al limite inferiore di rilevamento, a seconda di quale sia più alto). Nota: I soggetti con epatite B devono ricevere terapia anti-virus dell'epatite B durante il trattamento in studio.
• Soggetti con epatite C attiva (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento).
• Procedura chirurgica maggiore o trauma significativo entro 30 giorni prima della prima dose, o intervento chirurgico maggiore pianificato entro 30 giorni dopo la prima dose (a discrezione dello sperimentatore); Chirurgia locale minore (escluso il posizionamento di catetere centrale inserito perifericamente e l'impianto di port) entro 3 giorni prima della prima dose.
• Presenza di metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC); I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono eleggibili se clinicamente stabili per almeno 2 settimane (calcolate dalla prima dose del farmaco in studio) e senza corticosteroidi per almeno 3 giorni prima della prima dose; I soggetti con metastasi cerebrali non trattate, asintomatiche (cioè senza sintomi neurologici, senza necessità di corticosteroidi e senza lesione con diametro maggiore >1.5 cm) sono eleggibili e richiedono valutazione periodica durante lo studio.
• Metastasi note del tronco encefalico, leptomeningee, del midollo spinale o compressione del midollo spinale.
• Soggetti con versamento pleurico, pericardico o ascite clinicamente sintomatico o recidivante che richiede drenaggio.
• Malattia concomitante non controllata, inclusi ma non limitati a insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe NYHA II o superiore), angina instabile, ischemia miocardica acuta, aritmie scarsamente controllate, cirrosi scompensata, sindrome nefrosica, disturbi metabolici non controllati, malattia peptica ulcerosa o gastrite grave attiva, o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire consenso informato scritto.
• Storia di miocardite, cardiomiopatia o aritmia maligna. Angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (Classe NYHA II o superiore) o malattia vascolare (es. aneurisma aortico a rischio di rottura) che ha richiesto ospedalizzazione entro 12 mesi prima della prima dose, o altro compromissione cardiaca che potrebbe influenzare la valutazione di sicurezza del farmaco in studio (es. aritmia scarsamente controllata, ischemia miocardica); Storia di varici esofagee/gastriche, ulcera grave, ferita non guarita, perforazione gastrointestinale, fistola addominale, ascesso intra-addominale o emorragia gastrointestinale acuta entro 6 mesi prima della prima dose; Esacerbazione acuta di broncopneumopatia cronica ostruttiva entro 1 mese prima della prima dose; Qualsiasi evento tromboembolico arterioso, tromboembolismo venoso di Grado 3 o superiore per NCI CTCAE v5.0, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva entro 6 mesi prima della prima dose; Ipertensione attuale con pressione sistolica ≥160 mmHg o pressione diastolica ≥100 mmHg dopo terapia antipertensiva orale.
• Presenza di evidenza clinica o di imaging significativa di ostruzione gastrointestinale.
• Storia di tendenza emorragica grave o disfunzione della coagulazione; L'imaging allo screening mostra tumore che avvolge i principali vasi sanguigni o necrosi/cavitazione significativa, e lo sperimentatore ritiene che la partecipazione possa comportare un rischio di sanguinamento.
• Soggetti con invasione tumorale di organi vitali circostanti o vasi sanguigni (es. cuore/pericardio, trachea, esofago, aorta, vena cava superiore, ecc.), a rischio di sviluppare fistola tracheoesofagea, fistola esofago-pleurica o fistola enterica, ecc.
• Le tossicità della precedente terapia antitumorale non si sono risolte a ≤ Grado 1 per NCI CTCAE v5.0 o ai livelli specificati nei criteri di inclusione/esclusione, ad eccezione di alopecia e neuropatia residua da precedente terapia con platino. I soggetti con tossicità irreversibile non prevista peggiorare con il trattamento in studio (es. perdita dell'udito) possono essere inclusi previa consultazione con il Monitor Medico. I soggetti con tossicità a lungo termine indotta da radiazioni giudicata irreversibile dallo sperimentatore possono essere inclusi previa consultazione con il Monitor Medico.
• Somministrazione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose, o somministrazione pianificata durante lo studio.
• Allergia nota a qualsiasi componente di qualsiasi farmaco in studio; Storia di grave reazione di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
• Storia nota di disturbo psichiatrico, abuso di droghe, alcolismo o abuso di sostanze.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata, o la partecipazione non sia nel migliore interesse del soggetto.
• Malattia locale o sistemica non maligna, o condizioni/sintomi associati al tumore che pongono un rischio medico significativo e/o incertezza riguardo alla valutazione della sopravvivenza, come reazione leucemoide (WBC >20×10⁹/L), cachessia (es. perdita di peso nota >10% nei 3 mesi precedenti lo screening), ecc.