切除不能肝転移pMMR/MSS大腸癌におけるQL1706 + フルキニチニブ + SCRT対標準第3線治療の第Ib/II相試験：安全性、忍容性、有効性

選択基準:

1. 文書によるインフォームド・コンセントに署名し、プロトコルに規定されている計画された来院および関連手順に従う能力があること。
2. 年齢が18歳以上75歳以下で、性別は問わない。
3. 最長径が5cm以上の切除不能な肝転移を有する、組織学的または細胞学的に確認された転移性大腸がん。
4. 免疫組織化学（IHC）、次世代シーケンシング（NGS）、またはPCR検査により、pMMR（ミスマッチ修復機能正常）またはMSS（マイクロサテライト安定）状態が確認されていること。
5. 標準的な第2ライン治療後の疾患進行、不耐性、治療へのアクセス不足、または治療拒否があること。

6. ベースライン*血液学的検査（研究薬初回投与7日前以内）が以下の基準を満たすこと:

   • ヘモグロビン≧90 g/L。
   • 好中球絶対数（ANC）≧1.5×10⁹/L。
   • 血小板数≧100×10⁹/L。
   • 好酸球数≦1.5×正常上限（ULN）。

7. ベースライン血清生化学検査（初回投与7日前以内）が以下の基準を満たすこと:

   • 総ビリルビン≦1.5×ULN（総ビリルビン＞1.5×ULNでも直接ビリルビン≦ULNの場合、登録可）。
   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦3×ULN。
   • 血清クレアチニン≦1.5×ULN、またはクレアチニンクリアランス（CCr）≧45 mL/分（実際の体重を用いたCockcroft-Gault式で計算）。
   • アルブミン≧30 g/L。

8. ベースライン凝固検査（初回投与7日前以内）が以下の基準を満たすこと:

   • 国際標準化比（INR）≦1.5×ULN（安定用量の抗凝固療法中の場合は≦3×ULN）。
   • 部分トロンボプラスチン時間（PTT）[または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）]≦1.5×ULN（安定用量の抗凝固療法中の場合は≦3×ULN）。
9. ベースライン尿検査（初回投与7日前以内）が以下の基準を満たすこと: 尿蛋白（UPRO）＜2+、または24時間尿蛋白定量＜1 g。
10. RECIST v1.1基準で定義される少なくとも1つの測定可能病変があること。
11. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG PS）が0または1であること。
12. 余命が3か月以上であること。
13. 妊娠可能な女性患者または妊娠可能なパートナーを持つ男性患者は、治療期間中およびその後6か月間、厳密に有効な避妊法を使用することに同意すること。

除外基準:

• 1. 研究薬（Epalolitovoreli モノクローナル抗体およびFruquintinibを含む）に対するアレルギーの既往。

  2. 妊娠中または授乳中の女性、または研究薬最終投与の6か月前から投与中、投与後に妊娠を計画している女性。

  3. 活動性てんかん、活動性中枢神経系転移、脊髄圧迫、癌性髄膜炎、または軟膜転移の既知の既往；新たに診断された脳または軟膜転移。

  4. 臨床的に重要な心血管疾患または脳血管疾患。以下を含む:

  • 医療的介入（例：抗不整脈薬）を必要とする心室性不整脈またはその他の制御不能な不整脈。
  • 重度の伝導障害（例：第3度房室ブロック）。
  • 心拍数補正QT間隔（QTc、Fridericiaの式で計算）≧480 ms。
  • 制御不能な高血圧（収縮期血圧＞160 mmHgおよび/または拡張期血圧＞100 mmHg）、高血圧緊急症または高血圧性脳症の既往。
  • 心筋炎の既往。
  • 治療を必要とする現在のうっ血性心不全。
  • ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIVの心血管疾患。
  • 初回投与6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置。
  • 初回投与6か月以内の脳血管障害または一過性脳虚血発作。

  • 間質性肺疾患、肺線維症、塵肺、薬剤性肺炎、ステロイドまたはその他の治療を必要とする放射線肺炎、重度の肺機能障害、またはその他の形態の拘束性肺疾患の既往。

    5. アレルギー体質、喘息、またはアトピー性皮膚炎の既往。

    6. 大量胸水または大量腹水を有する患者。

    7. 初回投与2年以内に全身治療（疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制剤など）を必要とする活動性自己免疫疾患。

    補充療法（例：甲状腺機能低下症のサイロキシン、糖尿病のインスリン、副腎または下垂体機能不全の生理的コルチコステロイド補充）は全身治療とはみなされない。

    8. 同種臓器移植または同種造血幹細胞移植の既知の既往。

    9. 研究薬またはその添加物に対する既知または疑われる過敏症。

    10. 免疫チェックポイント阻害剤またはFruquintinibクラス薬剤に関連する重度の毒性により、治療を永久に中止した既往。

    11. 過去の抗腫瘍療法による残存毒性がグレード1を超えるもの（持続性のグレード2脱毛、末梢神経障害、ヘモグロビン低下、低マグネシウム血症を除く）。

    12. 活動性制御不能出血、既知の出血傾向、重度に治癒していない創傷、潰瘍、または骨折；直ちの介入を必要とする食道または胃静脈瘤（結紮術や硬化療法など）；または研究者が出血リスクが高いと判断する門脈圧亢進症の所見。

    13. 本研究の初回投与28日前以内に腸閉塞のリスク（外科的に治癒または完全に解決した閉塞を除く）または消化管穿孔がある患者（急性憩室炎、腹腔内膿瘍、腹部癌、スクリーニング6か月前以内の消化管穿孔および/または瘻孔の既往を含むがこれらに限定されない）。

    14. 現在または最近（6か月以内）の重要な消化器疾患または状態を有する患者。以下を含む:

    a) 臨床的に重要な消化管出血の既往。

    b) 活動性消化性潰瘍。

    c) 初回投与2週間前以内にグレード2以上の下痢。

    15. 制御不能な腫瘍関連疼痛または症状性高カルシウム血症を有する患者。

    16. HIV陽性、活動性B型肝炎、C型肝炎（HCV）、結核、またはそのような感染症の既往が既知であること。

    例外は以下の通り:

  • HBsAg陽性またはHBcAb陽性の患者は、適格となるためにHBV DNA≦2.5×10³コピー/mLまたは≦500 IU/mL、または検出限界以下であること。
  • HCV血清学陽性の患者は、HCV RNAが陰性または検出限界以下の場合に適格。

  • HCV治療を受け、ウイルス量が検出不能な患者は適格。

    17. 全身的静脈内抗菌薬療法を必要とする重度/活動性/制御不能感染、または初回投与2週間前以内の原因不明の発熱（＞38℃）。

    18. 初回投与5年以内の別のがんの診断。ただし、根治治療された基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、根治切除された上皮内癌、根治治療された限局性前立腺癌、乳頭状甲状腺癌などを除く。

    19. 禁止薬剤およびその他の治療（患者は以下を受けてはならない）:

  • 初回投与2週間前または5半減期（いずれか短い方）以内の、遅発性毒性のない化学療法または低分子標的療法。
  • 初回投与4週間前以内のモノクローナル抗体療法。
  • 初回投与2週間前以内の医療機器またはその他の治療を含む介入臨床試験への参加。
  • 初回投与2週間前以内の緩和的放射線療法。
  • 初回投与4週間前以内の感染症予防の生ワクチン。
  • 初回投与2週間前以内の免疫抑制療法または全身的コルチコステロイド療法（プレドニゾン換算＞10 mg/日）。
  • 抗凝固療法中の患者において、凝固パラメータが目標範囲内で安定して制御されていない、または過去6か月以内に不安定な血栓症、肺塞栓症、または臨床的に重要な出血イベントがある。

  • 初回投与4週間前以内の大手術。

    20. 研究者の判断において、患者の安全性を損ない、インフォームド・コンセントの取得を妨げ、患者の遵守に影響を与え、または研究薬の安全性評価に影響を与える可能性のある疾患、治療、検査異常、薬物乱用の既往、または現在の所見。

    21. 研究者が本研究への参加に不適切と判断した患者。