Fase Ib/II-undersøgelse af QL1706 + Fruquintinib + SCRT vs. standard tredjelinje-behandling ved uoperabel levermetastatisk pMMR/MSS kolorektalkræft: Sikkerhed, tolerabilitet og effekt.

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt underskrevet informeret samtykke og evne til at overholde de planlagte besøg og relaterede procedurer som angivet i protokollen.
2. Alder ≥18 år og ≤75 år, mand eller kvinde.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk kolorektalkræft med ikke-resekabel lebermetastase(r), der måler ≥5 cm i den længste diameter.
4. Bekræftet pMMR (proficient mismatch repair) eller MSS (mikrosatellit-stabil) status ved immunhistokemi (IHC), next-generation sequencing (NGS) eller PCR-testning.
5. Sygdomsprogression efter, intolerance over for, mangel på adgang til eller afvisning af standard andenlinjeterapi.

6. Baseline* hematologiske prøver (inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicinen), der opfylder følgende kriterier:

   • Hæmoglobin ≥90 g/L.
   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L.
   • Thrombocytantal ≥100 × 10⁹/L.
   • Eosinofiltal ≤1,5 × Øvre Grænse for Normal (ULN).

7. Baseline serum biokemiske prøver (inden for 7 dage før den første dosis), der opfylder følgende kriterier:

   • Total bilirubin ≤1,5 × ULN (hvis total bilirubin >1,5 × ULN, men direkte bilirubin ≤ ULN, er inddragelse tilladt).
   • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × ULN.
   • Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥45 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen med faktuel kropsvægt).
   • Albumin ≥30 g/L.

8. Baseline koagulationsprøver (inden for 7 dage før den første dosis), der opfylder følgende kriterier:

   • Internationaliseret normaliseret ratio (INR) ≤1,5 × ULN (eller ≤3 × ULN hvis på stabil-dosis antikoagulationsbehandling).
   • Partiel thromboplastintid (PTT) [eller aktiveret partiel thromboplastintid (aPTT)] ≤1,5 × ULN (eller ≤3 × ULN hvis på stabil-dosis antikoagulationsbehandling).
9. Baseline urinanalyse (inden for 7 dage før den første dosis), der opfylder følgende kriterium: Urinprotein (UPRO) <2+ eller 24-timers urinproteinkvantificering <1 g.
10. Mindst én målebar læsion som defineret af RECIST v1.1 kriterierne.
11. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 eller 1.
12. Forventet levetid ≥3 måneder.
13. For kvindelige patienter med barnalderpotentiale eller mandlige patienter med partnere med barnalderpotentiale, aftale om at bruge effektiv prævention strengt gennem hele behandlingsperioden og i 6 måneder derefter.

Eksklusionskriterier:

• 1. Tidligere allergi over for enhver undersøgelsesmedicin, herunder Epalolitovoreli monoklonalt antistof og Fruquintinib.

  2. Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder, der planlægger at blive gravide inden for 6 måneder før, under eller efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen.

  3. Kendt historie med aktive kramper, aktive centrale nervesystemmetastaser, rygmarvskompression, carcinomatøs meningitis eller leptomeningealmetastaser; nydiagnosticerede hjernemetastaser eller leptomeningealmetastaser.

  4. Kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sygdomme med betydelige kliniske implikationer, herunder:

  • Ventrikulære arytmier eller andre ukontrollerede arytmier, der kræver medicinsk intervention (f.eks. antiarytmisk medicin).
  • Alvorlige ledningsforstyrrelser (f.eks. tredjegrads atrioventrikulært blok).
  • Hjertefrekvenskorrigeret QT-interval (QTc, beregnet ved hjælp af Fridericias formel) ≥480 ms.
  • Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg), historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
  • Historie med myokarditis.
  • Nuværende kongestivt hjertesvigt, der kræver behandling.
  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kardiovaskulær sygdom.
  • Akut koronarsyndrom (inklusive myokardieinfarkt og ustabil angina pectoris), koronar angioplasti eller stentindlægning inden for 6 måneder før den første dosis.
  • Cerebrovaskulært accident eller transitorisk iskæmisk anfald inden for 6 måneder før den første dosis.

  • Interstitiel lungesygdom, lungefibrose, pneumokoniose, lægemiddelrelateret pneumoni, strålingspneumonitis, der kræver steroid eller anden behandling, alvorlig lungefunktionsnedsættelse eller historie med andre former for restriktiv lungesygdom.

    5. Historie med allergisk konstitution, astma eller atopisk dermatitis. 6. Patienter med massivt pleuraeffusion eller massiv ascites. 7. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (f.eks. sygdomsmodificerende lægemidler, kortikosteroider eller immunsuppressiva) inden for 2 år før den første dosis. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid-erstatning for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk behandling.

    8. Kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantation.

    9. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for undersøgelsesmedicinerne eller enhver af deres hjælpestoffer.

    10. Historie med betydelig toksicitet relateret til immuncheckpoint-hæmmere eller Fruquintinib-klasse lægemidler, der førte til permanent afbrydelse af behandlingen.

    11. Resterende toksicitet > Grad 1 fra enhver tidligere antikræftbehandling (undtagen vedvarende Grad 2 hårtab, perifer neuropati, nedsat hæmoglobin og hypomagnesæmi).

    12. Aktiv ukontrolleret blødning, kendt blødningstendens, alvorligt uhelede sår, ulcera eller frakturer; såsom esofageale eller gastriske varicer, der kræver øjeblikkelig intervention (f.eks. ligatur eller skleroterapi); eller tegn på portale hypertension, som undersøgeren vurderer medfører høj risiko for blødning.

    13. Patienter med risiko for tarmobstruktion (undtagen kirurgisk helbredt eller fuldstændigt opløst obstruktion) eller gastrointestinal perforation inden for 28 dage før den første dosis i denne undersøgelse (inkluderende, men ikke begrænset til, akut divertikulitis, intraabdominalt absces, abdominal kræft, historie med gastrointestinal perforation og/eller fistel inden for 6 måneder før screening).

    14. Patienter med nuværende eller nylig (inden for 6 måneder) betydelig gastrointestinal sygdom eller tilstande, herunder:

    a) Historie med klinisk signifikant gastrointestinal blødning. b) Aktiv peptisk ulcer. c) Diarré ≥ Grad 2 inden for 2 uger før den første dosis. 15. Patienter med ukontrolleret kræftrelateret smerte eller symptomatisk hyperkalcæmi. 16. Kendt positiv HIV-test, aktiv hepatitis B, hepatitis C (HCV), tuberkulose eller historie med sådanne infektioner. Undtagelser er som følger:

  • Patienter, der er HBsAg-positive eller HBcAb-positive, skal have HBV DNA ≤2,5 × 10³ kopier/mL eller ≤500 IU/mL eller under detektionsgrænsen for at være kvalificerede.
  • Patienter med positiv HCV-serologi er kvalificerede, hvis HCV RNA er negativ eller under detektionsgrænsen.

  • Patienter, der har modtaget HCV-behandling og har ikke-detecterbare virale belastninger, er kvalificerede.

    17. Alvorlig/aktiv/ukontrolleret infektion, der kræver systemisk intravenøs antibiotikabehandling, eller uforklarlig feber (>38°C) inden for 2 uger før den første dosis.

    18. Diagnose med en anden malignitet inden for 5 år før den første dosis, undtagen radikalt behandlet basalcellecarcinom, pladecellecarcinom i huden, radikalt resekeret carcinoma in situ, radikalt behandlet lokaliseret prostatakræft, papillært thyroideacarcinom osv.

    19. Forbudte lægemidler og andre behandlinger (patienter må ikke modtage noget af følgende):

  • Enhver kemoterapi eller småmolekyle målrettet terapi inden for 2 uger eller 5 halveringstider (afhængig af hvad der er kortere) før den første dosis, uden forsinket toksicitet.
  • Enhver monoklonalt antistof-behandling inden for 4 uger før den første dosis.
  • Deltagelse i enhver interventionel klinisk forsøg med medicinske udstyr eller andre behandlinger inden for 2 uger før den første dosis.
  • Palliativ strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis.
  • Levende vacciner til forebyggelse af infektionssygdomme inden for 4 uger før den første dosis.
  • Immunsuppressiv eller systemisk kortikosteroidbehandling (>10 mg/dag prednisonækvivalent) inden for 2 uger før den første dosis.
  • For patienter på antikoagulationsbehandling, koagulationsparametre er ikke stabilt kontrolleret inden for målområdet, eller der er ustabil thrombose, lungeemboliebegivenheder eller klinisk signifikante blødningsbegivenheder inden for de sidste 6 måneder.

  • Enhver større kirurgi inden for 4 uger før den første dosis. 20. Enhver sygdom, behandling, laboratorieabnormitet, historie med stofmisbrug eller nuværende bevis, som undersøgerens bedømmelse kan kompromittere patientens sikkerhed, forstyrre med at opnå informeret samtykke, påvirke patientens compliance eller påvirke sikkerhedsvurderingen af undersøgelsesmedicinen.

    21. Patienter, der af undersøgeren vurderes som uegnede til at deltage i denne undersøgelse.