Fáze Ib/II studie QL1706 + Fruquintinib + SCRT vs. standardní terapie třetí linie u neresekovatelného kolorektálního karcinomu s jaterními metastázami pMMR/MSS: bezpečnost, snášenlivost a účinnost.

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas a schopnost dodržovat plánované návštěvy a související postupy uvedené v protokolu.
2. Věk ≥18 let a ≤75 let, muž nebo žena.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický kolorektální karcinom s neresekovatelnými jaterními metastázami o velikosti ≥5 cm v nejdelším průměru.
4. Potvrzený status pMMR (proficient mismatch repair) nebo MSS (mikrosatelitová stabilita) pomocí imunohistochemie (IHC), sekvenování nové generace (NGS) nebo PCR testování.
5. Progrese onemocnění po, nesnášenlivost, nedostupnost nebo odmítnutí standardní terapie druhé linie.

6. Výchozí* hematologické testy (do 7 dnů před první dávkou studijního léčiva) splňující následující kritéria:

   • Hemoglobin ≥90 g/L.
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L.
   • Počet trombocytů ≥100 × 10⁹/L.
   • Počet eosinofilů ≤1,5 × horní hranice normálu (ULN).

7. Výchozí biochemické testy séra (do 7 dnů před první dávkou) splňující následující kritéria:

   • Celkový bilirubin ≤1,5 × ULN (pokud je celkový bilirubin >1,5 × ULN, ale přímý bilirubin ≤ ULN, je zařazení povoleno).
   • Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤3 × ULN.
   • Sérový kreatinin ≤1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥45 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce s aktuální tělesnou hmotností).
   • Albumin ≥30 g/L.

8. Výchozí koagulační testy (do 7 dnů před první dávkou) splňující následující kritéria:

   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 × ULN (nebo ≤3 × ULN při stabilní antikoagulační terapii).
   • Částečný tromboplastinový čas (PTT) [nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)] ≤1,5 × ULN (nebo ≤3 × ULN při stabilní antikoagulační terapii).
9. Výchozí vyšetření moči (do 7 dnů před první dávkou) splňující následující kritérium: Bílkovina v moči (UPRO) <2+ nebo 24hodinová kvantifikace bílkoviny v moči <1 g.
10. Alespoň jedna měřitelná léze definovaná podle kritérií RECIST v1.1.
11. Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 nebo 1.
12. Předpokládaná délka života ≥3 měsíce.
13. U žen s reprodukčním potenciálem nebo mužů s partnery s reprodukčním potenciálem souhlas s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 6 měsíců poté.

Kritéria pro vyloučení:

• 1. Anamnéza alergie na jakékoli studijní léčivo, včetně monoklonální protilátky Epalolitovoreli a Fruquintinibu.

  2. Těhotné nebo kojící ženy, nebo ženy plánující těhotenství do 6 měsíců před, během nebo po poslední dávce studijního léčiva.

  3. Známá anamnéza aktivních záchvatů, aktivních metastáz centrálního nervového systému, komprese míchy, karcinomatózní meningitidy nebo leptomeningeálních metastáz; nově diagnostikované metastázy mozku nebo leptomeningeální metastázy.

  4. Kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění s významnými klinickými důsledky, včetně:

  • Komorové arytmie nebo jiné nekontrolované arytmie vyžadující lékařský zásah (např. antiarytmickou medikaci).
  • Těžké poruchy vedení (např. atrioventrikulární blok třetího stupně).
  • Interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc, vypočtený pomocí Fridericiova vzorce) ≥480 ms.
  • Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak >160 mmHg a/nebo diastolický tlak >100 mmHg), anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
  • Anamnéza myokarditidy.
  • Aktuální kongestivní srdeční selhání vyžadující léčbu.
  • Kardiovaskulární onemocnění New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV.
  • Akutní koronární syndrom (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování do 6 měsíců před první dávkou.
  • Cévní mozková příhoda nebo přechodná ischemická ataka do 6 měsíců před první dávkou.

  • Intersticiální plicní onemocnění, plicní fibróza, pneumokonióza, léky indukovaná pneumonie, radiační pneumonitida vyžadující steroidní nebo jinou léčbu, těžká plicní dysfunkce nebo anamnéza jiných forem restriktivního plicního onemocnění.

    5. Anamnéza alergické konstituce, astmatu nebo atopické dermatitidy. 6. Pacienti s masivním pleurálním výpotkem nebo masivní ascites. 7. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. chorobu modifikující léky, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) do 2 let před první dávkou. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) se nepovažuje za systémovou léčbu.

    8. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.

    9. Známá nebo podezření na přecitlivělost na studijní léčiva nebo na kteroukoli z jejich pomocných látek.

    10. Anamnéza významné toxicity související s inhibitory imunitních checkpointů nebo léky třídy Fruquintinibu, která vedla k trvalému ukončení léčby.

    11. Zbytková toxicita > 1. stupně z jakékoli předchozí protinádorové terapie (kromě přetrvávající alopecie 2. stupně, periferní neuropatie, sníženého hemoglobinu a hypomagnezémie).

    12. Aktivní nekontrolované krvácení, známá krvácivá tendence, těžce nehojící se rány, vředy nebo zlomeniny; například jícnové nebo žaludeční varixy vyžadující okamžitý zásah (např. ligaci nebo skleroterapii); nebo známky portální hypertenze, které podle posouzení vyšetřovatele představují vysoké riziko krvácení.

    13. Pacienti s rizikem střevní obstrukce (kromě chirurgicky vyléčené nebo zcela vyřešené obstrukce) nebo gastrointestinální perforace do 28 dnů před první dávkou v této studii (včetně, ale ne omezeno na, akutní divertikulitidy, intraabdominálního abscesu, abdominálního karcinomu, anamnézy gastrointestinální perforace a/nebo fistule do 6 měsíců před screeningem).

    14. Pacienti s aktuálním nebo nedávným (do 6 měsíců) významným gastrointestinálním onemocněním nebo stavem, včetně:

    a) Anamnéza klinicky významného gastrointestinálního krvácení. b) Aktivní peptický vřed. c) Průjem ≥ 2. stupně do 2 týdnů před první dávkou. 15. Pacienti s nekontrolovanou nádorem související bolestí nebo symptomatickou hyperkalcémií. 16. Známý pozitivní test na HIV, aktivní hepatitida B, hepatitida C (HCV), tuberkulóza nebo anamnéza takových infekcí. Výjimky jsou následující:

  • Pacienti, kteří jsou HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní, musí mít HBV DNA ≤2,5 × 10³ kopií/ml nebo ≤500 IU/ml nebo pod detekčním limitem, aby byli způsobilí.
  • Pacienti s pozitivní sérologií HCV jsou způsobilí, pokud je HCV RNA negativní nebo pod detekčním limitem.

  • Pacienti, kteří podstoupili léčbu HCV a mají nedetekovatelnou virovou nálož, jsou způsobilí.

    17. Těžká/aktivní/nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou intravenózní antibiotickou terapii, nebo nevysvětlitelná horečka (>38°C) do 2 týdnů před první dávkou.

    18. Diagnóza jiného maligního onemocnění do 5 let před první dávkou, s výjimkou radikálně léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, radikálně resekovaného karcinomu in situ, radikálně léčeného lokalizovaného karcinomu prostaty, papilárního karcinomu štítné žlázy atd.

    19. Zakázané léky a jiné léčby (pacienti nesmí dostávat žádnou z následujících):

  • Jakákoli chemoterapie nebo cílená terapie malými molekulami do 2 týdnů nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je kratší) před první dávkou, bez opožděné toxicity.
  • Jakákoli terapie monoklonálními protilátkami do 4 týdnů před první dávkou.
  • Účast v jakékoli intervenční klinické studii zahrnující zdravotnické prostředky nebo jiné terapie do 2 týdnů před první dávkou.
  • Paliativní radioterapie do 2 týdnů před první dávkou.
  • Živé vakcíny pro prevenci infekčních onemocnění do 4 týdnů před první dávkou.
  • Imunosupresivní nebo systémová kortikosteroidní terapie (>10 mg/den ekvivalentu prednizonu) do 2 týdnů před první dávkou.
  • U pacientů na antikoagulační terapii nejsou koagulační parametry stabilně kontrolovány v cílovém rozmezí, nebo došlo k nestabilní trombóze, plicní embolii nebo klinicky významným krvácivým příhodám za posledních 6 měsíců.

  • Jakýkoli větší chirurgický výkon do 4 týdnů před první dávkou. 20. Jakékoli onemocnění, léčba, laboratorní abnormalita, anamnéza zneužívání návykových látek nebo současné důkazy, které podle posouzení vyšetřovatele mohou ohrozit bezpečnost pacienta, narušit získání informovaného souhlasu, ovlivnit dodržování léčby pacientem nebo ovlivnit hodnocení bezpečnosti studijního léčiva.

    21. Pacienti, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro účast v této studii.