Fase Ib/II-onderzoek naar QL1706 + Fruquintinib + SCRT versus standaard derdelijns therapie bij onoperabele lever-metastatische pMMR/MSS colorectale kanker: veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid.

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming en het vermogen om te voldoen aan de geplande bezoeken en de bijbehorende procedures zoals gespecificeerd in het protocol.
2. Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar, mannelijk of vrouwelijk.
3. Histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd colorectaal carcinoom met niet-resectabele levermetastase(n) met een grootste diameter van ≥5 cm.
4. Bevestigde pMMR (proficient mismatch repair) of MSS (microsatelliet stabiel) status door immunohistochemie (IHC), next-generation sequencing (NGS) of PCR-test.
5. Ziekteprogressie na, intolerantie voor, gebrek aan toegang tot of weigering van standaard tweedelijnstherapie.

6. Baseline* hematologische testen (binnen 7 dagen voor de eerste dosis van het studie medicijn) die voldoen aan de volgende criteria:

   • Hemoglobine ≥90 g/L.
   • Absoluut neutrofiel aantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L.
   • Bloedplaatjesaantal ≥100 × 10⁹/L.
   • Eosinofiel aantal ≤1,5 × Bovenste Limiet van Normaal (BLN).

7. Baseline serum biochemische testen (binnen 7 dagen voor de eerste dosis) die voldoen aan de volgende criteria:

   • Totale bilirubine ≤1,5 × BLN (als totale bilirubine >1,5 × BLN maar directe bilirubine ≤ BLN, is inclusie toegestaan).
   • Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) ≤3 × BLN.
   • Serumcreatinine ≤1,5 × BLN of creatinineklaring (CCr) ≥45 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault formule met actueel lichaamsgewicht).
   • Albumine ≥30 g/L.

8. Baseline stollingstesten (binnen 7 dagen voor de eerste dosis) die voldoen aan de volgende criteria:

   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 × BLN (of ≤3 × BLN bij stabiele antistollingstherapie).
   • Partiële tromboplastinetijd (PTT) [of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)] ≤1,5 × BLN (of ≤3 × BLN bij stabiele antistollingstherapie).
9. Baseline urineonderzoek (binnen 7 dagen voor de eerste dosis) die voldoet aan het volgende criterium: Urine-eiwit (UPRO) <2+ of 24-uurs urine-eiwit kwantificatie <1 g.
10. Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 criteria.
11. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) van 0 of 1.
12. Levensverwachting ≥3 maanden.
13. Voor vrouwelijke patiënten met vruchtbaarheidspotentieel of mannelijke patiënten met partners met vruchtbaarheidspotentieel, overeenkomst om strikt effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de gehele behandelingsperiode en 6 maanden daarna.

Exclusiecriteria:

• 1. Voorgeschiedenis van allergie voor een studie medicijn, inclusief Epalolitovoreli Monoklonale Antilichaam en Fruquintinib.

  2. Zwangere of zogende vrouwen, of vrouwen die van plan zijn zwanger te worden binnen 6 maanden voor, tijdens of na de laatste dosis van het studie medicijn.

  3. Bekende voorgeschiedenis van actieve epileptische aanvallen, actieve centrale zenuwstelsel metastasen, ruggenmergcompressie, carcinomateuze meningitis of leptomeningeale metastasen; nieuw gediagnosticeerde hersen- of leptomeningeale metastasen.

  4. Cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen met significante klinische implicaties, waaronder:

  • Ventriculaire aritmieën of andere ongecontroleerde aritmieën die medische interventie vereisen (bijv. anti-aritmische medicatie).
  • Ernstige geleidingsstoornissen (bijv. derdegraads atrioventriculair blok).
  • Hartslag-gecorrigeerd QT-interval (QTc, berekend met de formule van Fridericia) ≥480 ms.
  • Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg), voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
  • Voorgeschiedenis van myocarditis.
  • Huidig congestief hartfalen dat behandeling vereist.
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV cardiovasculaire aandoening.
  • Acuut coronair syndroom (inclusief myocardinfarct en onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stentplaatsing binnen 6 maanden voor de eerste dosis.
  • Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voor de eerste dosis.

  • Interstitiële longziekte, longfibrose, pneumoconiose, medicijn-gerelateerde pneumonie, stralingspneumonitis die steroïde of andere behandeling vereist, ernstige longdisfunctie of voorgeschiedenis van andere vormen van restrictieve longziekte.

    5. Voorgeschiedenis van allergische constitutie, astma of atopische dermatitis. 6. Patiënten met massieve pleurale effusie of massieve ascites. 7. Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (bijv. ziekte-modificerende geneesmiddelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar voor de eerste dosis. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïd vervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als systemische behandeling.

    8. Bekende voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.

    9. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor de studie medicijnen of een van hun hulpstoffen.

    10. Voorgeschiedenis van significante toxiciteit gerelateerd aan immuuncheckpoint remmers of Fruquintinib-klasse geneesmiddelen die leidde tot permanente stopzetting van de behandeling.

    11. Resterende toxiciteit > Graad 1 van eerdere antitumor therapie (behalve persisterende Graad 2 alopecia, perifere neuropathie, verlaagd hemoglobine en hypomagnesemie).

    12. Actieve ongecontroleerde bloeding, bekende bloedingsneiging, ernstig ongenezen wonden, zweren of fracturen; zoals oesofageale of maagvarices die onmiddellijke interventie vereisen (bijv. ligatie of sclerotherapie); of bewijs van portale hypertensie geacht door de onderzoeker een hoog risico op bloeding te geven.

    13. Patiënten met risico op darmobstructie (behalve chirurgisch genezen of volledig opgeloste obstructie) of gastro-intestinale perforatie binnen 28 dagen voor de eerste dosis in deze studie (inclusief, maar niet beperkt tot, acute diverticulitis, intra-abdominal abces, abdominale kanker, voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel binnen 6 maanden voor screening).

    14. Patiënten met huidige of recente (binnen 6 maanden) significante gastro-intestinale aandoening of condities, waaronder:

    a) Voorgeschiedenis van klinisch significante gastro-intestinale bloeding. b) Actieve peptische ulcus. c) Diarree ≥ Graad 2 binnen 2 weken voor de eerste dosis. 15. Patiënten met ongecontroleerde tumor-gerelateerde pijn of symptomatische hypercalciëmie. 16. Bekende positieve HIV-test, actieve Hepatitis B, Hepatitis C (HCV), tuberculose of voorgeschiedenis van dergelijke infecties. Uitzonderingen zijn als volgt:

  • Patiënten die HBsAg positief of HBcAb positief zijn, moeten HBV DNA ≤2,5 × 10³ kopieën/mL of ≤500 IE/mL of onder de detectielimiet hebben om in aanmerking te komen.
  • Patiënten met positieve HCV serologie komen in aanmerking als HCV RNA negatief is of onder de detectielimiet.

  • Patiënten die HCV-behandeling hebben ondergaan en ondetecteerbare virale loads hebben, komen in aanmerking.

    17. Ernstige/actieve/ongecontroleerde infectie die systemische intraveneuze antibioticatherapie vereist, of onverklaarde koorts (>38°C) binnen 2 weken voor de eerste dosis.

    18. Diagnose van een andere maligniteit binnen 5 jaar voor de eerste dosis, behalve radicaal behandelde basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, radicaal gereseceerd carcinoma in situ, radicaal behandelde gelokaliseerde prostaatkanker, papillaire schildkliercarcinoom, enz.

    19. Verboden medicatie en andere behandelingen (patiënten mogen geen van de volgende ontvangen):

  • Elke chemotherapie of kleine molecuul gerichte therapie binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) voor de eerste dosis, zonder vertraagde toxiciteit.
  • Elke monoklonale antilichaam therapie binnen 4 weken voor de eerste dosis.
  • Deelname aan elke interventionele klinische studie met medische hulpmiddelen of andere therapieën binnen 2 weken voor de eerste dosis.
  • Palliatieve radiotherapie binnen 2 weken voor de eerste dosis.
  • Levende vaccins voor infectieziektepreventie binnen 4 weken voor de eerste dosis.
  • Immunosuppressieve of systemische corticosteroidtherapie (>10 mg/dag prednison-equivalent) binnen 2 weken voor de eerste dosis.
  • Voor patiënten op antistollingstherapie, stollingsparameters zijn niet stabiel gecontroleerd binnen het streefbereik, of er is onstabiele trombose, longembolieën of klinisch significante bloedingen binnen de afgelopen 6 maanden.

  • Elke grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voor de eerste dosis. 20. Elke ziekte, behandeling, laboratoriumafwijking, voorgeschiedenis van middelenmisbruik, of huidig bewijs dat, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt kan compromitteren, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming kan belemmeren, de naleving van de patiënt kan beïnvloeden, of de veiligheidsevaluatie van het studie medicijn kan beïnvloeden.

    21. Patiënten die door de onderzoeker als ongeschikt worden geacht om deel te nemen aan deze studie.