QL1706 + 呋喹替尼 + SCRT对比标准三线疗法在不可切除肝转移pMMR/MSS结直肠癌中的Ib/II期研究：安全性、耐受性和疗效。

纳入标准：

1. 签署书面知情同意书，且能够遵守方案中规定的预定访视和相关程序。
2. 年龄≥18岁且≤75岁，男性或女性。
3. 经组织学或细胞学确诊的转移性结直肠癌，伴有不可切除的肝转移灶，其最长直径≥5厘米。
4. 通过免疫组织化学（IHC）、二代测序（NGS）或PCR检测确认pMMR（错配修复功能完整）或MSS（微卫星稳定）状态。
5. 在接受标准二线治疗后出现疾病进展、不耐受、无法获得或拒绝接受标准二线治疗。

6. 基线*血液学检查（在研究药物首次给药前7天内）符合以下标准：

   • 血红蛋白≥90 g/L。
   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 × 10⁹/L。
   • 血小板计数≥100 × 10⁹/L。
   • 嗜酸性粒细胞计数≤1.5 × 正常值上限（ULN）。

7. 基线血清生化检查（首次给药前7天内）符合以下标准：

   • 总胆红素≤1.5 × ULN（若总胆红素>1.5 × ULN但直接胆红素≤ULN，允许入组）。
   • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3 × ULN。
   • 血清肌酐≤1.5 × ULN或肌酐清除率（CCr）≥45 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式按实际体重计算）。
   • 白蛋白≥30 g/L。

8. 基线凝血功能检查（首次给药前7天内）符合以下标准：

   • 国际标准化比值（INR）≤1.5 × ULN（或若接受稳定剂量抗凝治疗，则≤3 × ULN）。
   • 部分凝血活酶时间（PTT）[或活化部分凝血活酶时间（aPTT）] ≤1.5 × ULN（或若接受稳定剂量抗凝治疗，则≤3 × ULN）。
9. 基线尿液分析（首次给药前7天内）符合以下标准：尿蛋白（UPRO）<2+或24小时尿蛋白定量<1 g。
10. 根据RECIST v1.1标准，至少有一个可测量病灶。
11. 东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0或1分。
12. 预期寿命≥3个月。
13. 对于有生育能力的女性患者或有生育能力伴侣的男性患者，同意在整个治疗期间及之后6个月内严格使用有效避孕措施。

排除标准：

• 1. 对任何研究药物（包括Epalolitovoreli单克隆抗体和呋喹替尼）有过敏史。

  2. 妊娠或哺乳期女性，或计划在研究药物末次给药前6个月内、期间或之后怀孕的女性。

  3. 已知有活动性癫痫发作史、活动性中枢神经系统转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎或软脑膜转移；新诊断的脑或软脑膜转移。

  4. 具有显著临床意义的心血管或脑血管疾病，包括：

  • 室性心律失常或其他需要医疗干预（如抗心律失常药物）的未受控制的心律失常。
  • 严重传导障碍（如三度房室传导阻滞）。
  • 心率校正QT间期（QTc，使用Fridericia公式计算）≥480 ms。
  • 未受控制的高血压（收缩压>160 mmHg和/或舒张压>100 mmHg）、高血压危象史或高血压脑病史。
  • 心肌炎史。
  • 当前需要治疗的充血性心力衰竭。
  • 纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级III级或IV级心血管疾病。
  • 首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架植入术。
  • 首次给药前6个月内发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作。

  • 间质性肺病、肺纤维化、尘肺病、药物相关性肺炎、需要类固醇或其他治疗的放射性肺炎、严重肺功能障碍，或其他形式的限制性肺病史。

    5. 过敏体质、哮喘或特应性皮炎史。

    6. 有大量胸腔积液或大量腹水的患者。

    7. 首次给药前2年内需要全身治疗（如疾病修饰药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病。

    替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全进行的生理性皮质类固醇替代）不被视为全身治疗。

    8. 已知有同种异体器官移植或同种异体造血干细胞移植史。

    9. 已知或怀疑对研究药物或其任何辅料过敏。

    10. 因免疫检查点抑制剂或呋喹替尼类药物导致永久停药的显著毒性史。

    11. 任何既往抗肿瘤治疗残留毒性>1级（除持续存在的2级脱发、周围神经病变、血红蛋白降低和低镁血症外）。

    12. 活动性未受控制的出血、已知出血倾向、严重未愈合的伤口、溃疡或骨折；如需要立即干预（如结扎或硬化治疗）的食管或胃静脉曲张；或研究者认为存在高出血风险的门脉高压证据。

    13. 本研究首次给药前28天内存在肠梗阻风险（手术治愈或完全缓解的梗阻除外）或胃肠道穿孔的患者（包括但不限于急性憩室炎、腹腔内脓肿、腹部癌症、筛选前6个月内胃肠道穿孔和/或瘘管史）。

    14. 当前或近期（6个月内）有显著胃肠道疾病或状况的患者，包括：

    a) 有临床意义的胃肠道出血史。

    b) 活动性消化性溃疡。

    c) 首次给药前2周内腹泻≥2级。

    15. 肿瘤相关疼痛未受控制或症状性高钙血症的患者。

    16. 已知HIV检测阳性、活动性乙型肝炎、丙型肝炎（HCV）、结核病或此类感染史。

    例外情况如下：

  • HBsAg阳性或HBcAb阳性的患者，必须HBV DNA≤2.5 × 10³拷贝/mL或≤500 IU/mL或低于检测下限方符合条件。
  • HCV血清学阳性的患者，若HCV RNA阴性或低于检测下限则符合条件。

  • 接受过HCV治疗且病毒载量检测不到的患者符合条件。

    17. 需要全身静脉抗生素治疗的严重/活动性/未受控制的感染，或首次给药前2周内不明原因发热（>38°C）。

    18. 首次给药前5年内诊断为其他恶性肿瘤，但根治性治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、根治性切除的原位癌、根治性治疗的局限性前列腺癌、甲状腺乳头状癌等除外。

    19. 禁用药物及其他治疗（患者不得接受以下任何一项）：

  • 首次给药前2周或5个半衰期（以较短者为准）内接受过任何化疗或小分子靶向治疗，且无延迟毒性。
  • 首次给药前4周内接受过任何单克隆抗体治疗。
  • 首次给药前2周内参与过任何涉及医疗器械或其他治疗的介入性临床试验。
  • 首次给药前2周内进行过姑息性放疗。
  • 首次给药前4周内接种过用于预防传染病的活疫苗。
  • 首次给药前2周内接受过免疫抑制或全身皮质类固醇治疗（>10 mg/天泼尼松当量）。
  • 对于接受抗凝治疗的患者，凝血参数未稳定控制在目标范围内，或过去6个月内有不稳定血栓形成、肺栓塞事件或临床显著出血事件。

  • 首次给药前4周内进行过任何大手术。

    20. 任何疾病、治疗、实验室异常、药物滥用史或当前证据，经研究者判断可能损害患者安全、干扰获取知情同意、影响患者依从性或影响研究药物安全性评估。

    21. 研究者认为不适合参与本研究的患者。