Étude de phase Ib/II du QL1706 + fruquintinib + SCRT vs. traitement standard de troisième ligne dans le cancer colorectal pMMR/MSS métastatique hépatique non résécable : sécurité, tolérance et efficacité.

Critères d'inclusion :

1. Consentement éclairé écrit signé et capacité à respecter les visites programmées et les procédures associées spécifiées dans le protocole.
2. Âge ≥18 ans et ≤75 ans, homme ou femme.
3. Cancer colorectal métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement avec métastase(s) hépatique(s) non résécable(s) mesurant ≥5 cm dans le plus grand diamètre.
4. Statut pMMR (réparation des mésappariements compétente) ou MSS (microsatellite stable) confirmé par immunohistochimie (IHC), séquençage de nouvelle génération (NGS) ou test PCR.
5. Progression de la maladie après, intolérance à, manque d'accès à ou refus d'un traitement standard de deuxième ligne.

6. Tests hématologiques de base* (dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude) répondant aux critères suivants :

   • Hémoglobine ≥90 g/L.
   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L.
   • Numération plaquettaire ≥100 × 10⁹/L.
   • Numération des éosinophiles ≤1,5 × limite supérieure de la normale (LSN).

7. Tests biochimiques sériques de base (dans les 7 jours précédant la première dose) répondant aux critères suivants :

   • Bilirubine totale ≤1,5 × LSN (si bilirubine totale >1,5 × LSN mais bilirubine directe ≤ LSN, l'inclusion est autorisée).
   • Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) ≤3 × LSN.
   • Créatinine sérique ≤1,5 × LSN ou clairance de la créatinine (CCr) ≥45 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault avec le poids corporel réel).
   • Albumine ≥30 g/L.

8. Tests de coagulation de base (dans les 7 jours précédant la première dose) répondant aux critères suivants :

   • Rapport international normalisé (INR) ≤1,5 × LSN (ou ≤3 × LSN sous traitement anticoagulant à dose stable).
   • Temps de céphaline activée (TCA) [ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT)] ≤1,5 × LSN (ou ≤3 × LSN sous traitement anticoagulant à dose stable).
9. Analyse d'urine de base (dans les 7 jours précédant la première dose) répondant au critère suivant : Protéinurie (UPRO) <2+ ou quantification des protéines urinaires sur 24 heures <1 g.
10. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
11. État général (ECOG PS) de 0 ou 1.
12. Espérance de vie ≥3 mois.
13. Pour les patientes en âge de procréer ou les patients masculins dont les partenaires sont en âge de procréer, accord pour utiliser une contraception efficace strictement pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après.

Critères d'exclusion :

• 1. Antécédent d'allergie à tout médicament de l'étude, y compris l'anticorps monoclonal Epalolitovoreli et le Fruquintinib.

  2. Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes prévoyant une grossesse dans les 6 mois avant, pendant ou après la dernière dose du médicament à l'étude.

  3. Antécédent connu de crises convulsives actives, de métastases actives du système nerveux central, de compression médullaire, de méningite carcinomateuse ou de métastases leptoméningées ; métastases cérébrales ou leptoméningées nouvellement diagnostiquées.

  4. Maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires avec implications cliniques significatives, notamment :

  • Arythmies ventriculaires ou autres arythmies non contrôlées nécessitant une intervention médicale (par exemple, médicament antiarythmique).
  • Troubles sévères de la conduction (par exemple, bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré).
  • Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc, calculé avec la formule de Fridericia) ≥480 ms.
  • Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique >160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique >100 mmHg), antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
  • Antécédent de myocardite.
  • Insuffisance cardiaque congestive actuelle nécessitant un traitement.
  • Maladie cardiovasculaire de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA).
  • Syndrome coronarien aigu (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronaire ou pose de stent dans les 6 mois précédant la première dose.
  • Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose.

  • Maladie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, pneumoconiose, pneumonie médicamenteuse, pneumonite radique nécessitant un traitement par stéroïdes ou autre, dysfonction pulmonaire sévère ou antécédent d'autres formes de maladie pulmonaire restrictive.

    5. Antécédent de constitution allergique, d'asthme ou de dermatite atopique.

    6. Patients présentant un épanchement pleural massif ou une ascite massive.

    7. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, médicaments modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose.

    Le traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou remplacement physiologique par corticostéroïdes pour insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique.

    8. Antécédent connu de transplantation d'organe allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.

    9. Hypersensibilité connue ou suspectée aux médicaments de l'étude ou à l'un de leurs excipients.

    10. Antécédent de toxicité significative liée aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ou aux médicaments de la classe du Fruquintinib ayant conduit à l'arrêt définitif du traitement.

    11. Toxicité résiduelle > Grade 1 de toute thérapie antitumorale antérieure (sauf pour l'alopécie de grade 2 persistante, la neuropathie périphérique, la diminution de l'hémoglobine et l'hypomagnésémie).

    12. Saignement actif non contrôlé, tendance hémorragique connue, plaies sévèrement non cicatrisées, ulcères ou fractures ; comme des varices œsophagiennes ou gastriques nécessitant une intervention immédiate (par exemple, ligature ou sclérothérapie) ; ou preuve d'hypertension portale jugée par l'investigateur comme conférant un risque élevé de saignement.

    13. Patients présentant un risque d'obstruction intestinale (sauf obstruction chirurgicalement guérie ou complètement résolue) ou de perforation gastro-intestinale dans les 28 jours précédant la première dose dans cette étude (y compris, mais sans s'y limiter, diverticulite aiguë, abcès intra-abdominal, cancer abdominal, antécédent de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule dans les 6 mois précédant le dépistage).

    14. Patients présentant une maladie ou affection gastro-intestinale significative actuelle ou récente (dans les 6 mois), notamment :

    a) Antécédent de saignement gastro-intestinal cliniquement significatif.

    b) Ulcère peptique actif.

    c) Diarrhée ≥ Grade 2 dans les 2 semaines précédant la première dose.

    15. Patients présentant une douleur liée à la tumeur non contrôlée ou une hypercalcémie symptomatique.

    16. Test VIH positif connu, hépatite B active, hépatite C (VHC), tuberculose active ou antécédent de telles infections.

    Les exceptions sont les suivantes :

    • Les patients positifs pour l'AgHBs ou l'Ac anti-HBc doivent avoir un ADN du VHB ≤2,5 × 10³ copies/mL ou ≤500 UI/mL ou inférieur à la limite de détection pour être éligibles.
    • Les patients avec une sérologie VHC positive sont éligibles si l'ARN du VHC est négatif ou inférieur à la limite de détection.
    • Les patients ayant reçu un traitement contre le VHC et ayant des charges virales indétectables sont éligibles.

    17. Infection sévère/active/non contrôlée nécessitant une antibiothérapie systémique intraveineuse, ou fièvre inexpliquée (>38°C) dans les 2 semaines précédant la première dose.

    18. Diagnostic d'une autre malignité dans les 5 ans précédant la première dose, sauf carcinome basocellulaire traité radicalement, carcinome épidermoïde de la peau, carcinome in situ réséqué radicalement, cancer de la prostate localisé traité radicalement, carcinome papillaire de la thyroïde, etc.

    19. Médicaments et autres traitements interdits (les patients ne doivent recevoir aucun des éléments suivants) :

    • Toute chimiothérapie ou thérapie ciblée par petites molécules dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) précédant la première dose, sans toxicité différée.
    • Toute thérapie par anticorps monoclonal dans les 4 semaines précédant la première dose.
    • Participation à tout essai clinique interventionnel impliquant des dispositifs médicaux ou d'autres thérapies dans les 2 semaines précédant la première dose.
    • Radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première dose.
    • Vaccins vivants pour la prévention des maladies infectieuses dans les 4 semaines précédant la première dose.
    • Traitement immunosuppresseur ou par corticostéroïdes systémiques (>10 mg/jour équivalent prednisone) dans les 2 semaines précédant la première dose.
    • Pour les patients sous traitement anticoagulant, les paramètres de coagulation ne sont pas stabilisés dans la plage cible, ou il existe une thrombose instable, des événements d'embolie pulmonaire ou des événements hémorragiques cliniquement significatifs dans les 6 derniers mois.
    • Toute chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose.

    20. Toute maladie, traitement, anomalie de laboratoire, antécédent d'abus de substances ou preuve actuelle qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient, interférer avec l'obtention du consentement éclairé, affecter l'observance du patient ou impacter l'évaluation de la sécurité du médicament à l'étude.

    21. Patients jugés inadaptés à la participation à cette étude par l'investigateur.