Faza Ib/II badania QL1706 + frukwintynib + SCRT w porównaniu ze standardową terapią trzeciej linii w nieoperacyjnym przerzutowym do wątroby raku jelita grubego pMMR/MSS: bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność.

Kryteria włączenia:

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda oraz zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt i związanych z nimi procedur określonych w protokole.
2. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat, płeć męska lub żeńska.
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony przerzutowy rak jelita grubego z nieoperacyjnymi przerzutami do wątroby o największej średnicy ≥5 cm.
4. Potwierdzony status pMMR (sprawna naprawa błędów sparowania) lub MSS (mikrosatelitarnie stabilny) za pomocą immunohistochemii (IHC), sekwencjonowania nowej generacji (NGS) lub testów PCR.
5. Postęp choroby po, nietolerancja, brak dostępu do lub odmowa standardowej terapii drugiej linii.

6. Bazowe* badania hematologiczne (w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego) spełniające następujące kryteria:

   • Hemoglobina ≥90 g/L.
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L.
   • Liczba płytek krwi ≥100 × 10⁹/L.
   • Liczba eozynofilów ≤1,5 × górnej granicy normy (GGN).

7. Bazowe biochemiczne badania surowicy (w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką) spełniające następujące kryteria:

   • Całkowita bilirubina ≤1,5 × GGN (jeśli całkowita bilirubina >1,5 × GGN, ale bilirubina bezpośrednia ≤ GGN, rekrutacja jest dozwolona).
   • Asparaginianowa aminotransferaza (AST) lub alaninowa aminotransferaza (ALT) ≤3 × GGN.
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥45 mL/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta z rzeczywistą masą ciała).
   • Albumina ≥30 g/L.

8. Bazowe badania krzepnięcia (w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką) spełniające następujące kryteria:

   • Zmierzony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 × GGN (lub ≤3 × GGN w przypadku stabilnej terapii przeciwzakrzepowej).
   • Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (PTT) [lub aktywowany częściowy czas tromboplastyny (aPTT)] ≤1,5 × GGN (lub ≤3 × GGN w przypadku stabilnej terapii przeciwzakrzepowej).
9. Bazowa analiza moczu (w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką) spełniająca następujące kryterium: Białko w moczu (UPRO) <2+ lub 24-godzinne wydalanie białka <1 g.
10. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
11. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1.
12. Przewidywana długość życia ≥3 miesiące.
13. Dla kobiet w wieku rozrodczym lub mężczyzn z partnerkami w wieku rozrodczym, zgoda na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Historia alergii na jakikolwiek lek badawczy, w tym na przeciwciało monoklonalne Epalolitovoreli i Frukwintynib.

  2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub kobiety planujące ciążę w ciągu 6 miesięcy przed, w trakcie lub po ostatniej dawce leku badawczego.

  3. Znana historia aktywnych napadów, aktywnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, ucisku rdzenia kręgowego, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych o podłożu nowotworowym lub przerzutów oponowych; nowo zdiagnozowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.

  4. Choroby sercowo-naczyniowe lub mózgowo-naczyniowe o istotnym znaczeniu klinicznym, w tym:

  • Zaburzenia rytmu komorowego lub inne niekontrolowane zaburzenia rytmu wymagające interwencji medycznej (np. leki antyarytmiczne).
  • Ciężkie zaburzenia przewodzenia (np. blok przedsionkowo-komorowy III stopnia).
  • Poprawiony odstęp QT (QTc, obliczony za pomocą wzoru Fridericia) ≥480 ms.
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg), historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
  • Historia zapalenia mięśnia sercowego.
  • Aktualna niewydolność serca wymagająca leczenia.
  • Choroba sercowo-naczyniowa w klasie III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
  • Ostry zespół wieńcowy (włącznie z zawałem mięśnia sercowego i niestabilną dusznicą bolesną), angioplastyka wieńcowa lub stentowanie w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.
  • Udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.

  • Śródmiąższowa choroba płuc, włóknienie płuc, pylica płuc, polekowe zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami lub innymi środkami, ciężka niewydolność płucna lub historia innych form restrykcyjnej choroby płuc.

    5. Historia skłonności alergicznych, astmy lub atopowego zapalenia skóry. 6. Pacjenci z masywnym wysiękiem opłucnowym lub masywnym wodobrzuszem. 7. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. leki modyfikujące przebieg choroby, kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna substytucja kortykosteroidów w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za leczenie ogólnoustrojowe.

    8. Znana historia allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych.

    9. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na leki badawcze lub którykolwiek z ich składników pomocniczych.

    10. Historia znacznej toksyczności związanej z inhibitorami punktów kontroli immunologicznej lub lekami z klasy Frukwintynibu, która doprowadziła do trwałego zaprzestania leczenia.

    11. Pozostała toksyczność > stopnia 1 z jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem utrzymującej się łysienia stopnia 2, neuropatii obwodowej, obniżonego stężenia hemoglobiny i hipomagnezemii).

    12. Aktywne niekontrolowane krwawienie, znana skłonność do krwawień, ciężkie niegojące się rany, owrzodzenia lub złamania; takie jak żylaki przełyku lub żołądka wymagające natychmiastowej interwencji (np. podwiązanie lub skleroterapia); lub dowody nadciśnienia wrotnego uznane przez badacza za związane z wysokim ryzykiem krwawienia.

    13. Pacjenci z ryzykiem niedrożności jelit (z wyjątkiem chirurgicznie wyleczonej lub całkowicie ustąpionej niedrożności) lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką w tym badaniu (włącznie, ale nie ograniczając się do, ostrego zapalenia uchyłków, ropnia wewnątrzbrzusznego, nowotworu jamy brzusznej, historii perforacji przewodu pokarmowego i/lub przetoki w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym).

    14. Pacjenci z aktualną lub niedawną (w ciągu 6 miesięcy) istotną chorobą lub stanem przewodu pokarmowego, w tym:

    a) Historia klinicznie istotnego krwawienia z przewodu pokarmowego. b) Aktywna choroba wrzodowa. c) Biegunka ≥ stopnia 2 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką. 15. Pacjenci z niekontrolowanym bólem związanym z nowotworem lub objawową hiperkalcemią. 16. Znany dodatni test na HIV, aktywne zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby typu C (HCV), gruźlica lub historia takich infekcji. Wyjątki są następujące:

  • Pacjenci, którzy są HBsAg dodatni lub HBcAb dodatni, muszą mieć HBV DNA ≤2,5 × 10³ kopii/mL lub ≤500 IU/mL lub poniżej granicy wykrywalności, aby kwalifikować się.
  • Pacjenci z dodatnią serologią HCV kwalifikują się, jeśli HCV RNA jest ujemne lub poniżej granicy wykrywalności.

  • Pacjenci, którzy otrzymali leczenie HCV i mają niewykrywalne miano wirusa, kwalifikują się.

    17. Ciężka/aktywna/niekontrolowana infekcja wymagająca ogólnoustrojowej dożylnej antybiotykoterapii lub niewyjaśniona gorączka (>38°C) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.

    18. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką, z wyjątkiem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego raka skóry, radykalnie wyciętego raka in situ, radykalnie leczonego miejscowego raka prostaty, raka brodawkowatego tarczycy itp.

    19. Zakazane leki i inne zabiegi (pacjenci nie mogą otrzymywać żadnego z poniższych):

  • Jakakolwiek chemioterapia lub terapia celowana małymi cząsteczkami w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest krótsze) przed pierwszą dawką, bez opóźnionej toksyczności.
  • Jakakolwiek terapia przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
  • Udział w jakimkolwiek interwencyjnym badaniu klinicznym obejmującym urządzenia medyczne lub inne terapie w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
  • Radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
  • Żywe szczepionki w celu zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
  • Terapia immunosupresyjna lub ogólnoustrojowa kortykosteroidami (>10 mg/dzień w przeliczeniu na prednizon) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
  • Dla pacjentów poddawanych terapii przeciwzakrzepowej, parametry krzepnięcia nie są stabilnie kontrolowane w zakresie docelowym, lub występuje niestabilna zakrzepica, zdarzenia zatorowości płucnej lub klinicznie istotne zdarzenia krwotoczne w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

  • Jakakolwiek poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką. 20. Jakakolwiek choroba, leczenie, nieprawidłowość laboratoryjna, historia nadużywania substancji lub aktualne dowody, które, w ocenie badacza, mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta, zakłócić uzyskanie świadomej zgody, wpłynąć na zgodność pacjenta lub wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa leku badawczego.

    21. Pacjenci uznani przez badacza za nieodpowiednich do udziału w tym badaniu.