Estudio de Fase Ib/II de QL1706 + Fruquintinib + SCRT frente a la Terapia Estándar de Tercera Línea en Cáncer Colorrectal pMMR/MSS con Metástasis Hepática Irresecable: Seguridad, Tolerabilidad y Eficacia.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado y capacidad para cumplir con las visitas programadas y los procedimientos relacionados especificados en el protocolo.
2. Edad ≥18 años y ≤75 años, hombre o mujer.
3. Cáncer colorrectal metastásico confirmado histológica o citológicamente con metástasis hepática(s) no resecable(s) que mida(n) ≥5 cm en el diámetro más largo.
4. Estado confirmado de pMMR (reparación de errores de apareamiento competente) o MSS (estable en microsatélites) mediante inmunohistoquímica (IHC), secuenciación de próxima generación (NGS) o pruebas de PCR.
5. Progresión de la enfermedad después de, intolerancia a, falta de acceso a o rechazo de la terapia estándar de segunda línea.

6. Pruebas hematológicas basales* (dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco en estudio) que cumplan los siguientes criterios:

   • Hemoglobina ≥90 g/L.
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.5 × 10⁹/L.
   • Recuento de plaquetas ≥100 × 10⁹/L.
   • Recuento de eosinófilos ≤1.5 × Límite Superior de la Normalidad (LSN).

7. Pruebas bioquímicas séricas basales (dentro de los 7 días previos a la primera dosis) que cumplan los siguientes criterios:

   • Bilirrubina total ≤1.5 × LSN (si la bilirrubina total >1.5 × LSN pero la bilirrubina directa ≤ LSN, se permite la inclusión).
   • Transaminasa glutámico-oxalacética (AST) o transaminasa glutámico-pirúvica (ALT) ≤3 × LSN.
   • Creatinina sérica ≤1.5 × LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥45 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault con el peso corporal real).
   • Albúmina ≥30 g/L.

8. Pruebas de coagulación basales (dentro de los 7 días previos a la primera dosis) que cumplan los siguientes criterios:

   • Razón normalizada internacional (INR) ≤1.5 × LSN (o ≤3 × LSN si está en terapia anticoagulante a dosis estable).
   • Tiempo de tromboplastina parcial (TTP) [o tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa)] ≤1.5 × LSN (o ≤3 × LSN si está en terapia anticoagulante a dosis estable).
9. Análisis de orina basal (dentro de los 7 días previos a la primera dosis) que cumpla el siguiente criterio: Proteína en orina (UPRO) <2+ o cuantificación de proteína en orina de 24 horas <1 g.
10. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST v1.1.
11. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 o 1.
12. Expectativa de vida ≥3 meses.
13. Para pacientes mujeres con potencial de gestación o pacientes hombres con parejas con potencial de gestación, acuerdo de utilizar anticoncepción efectiva estrictamente durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después.

Criterios de exclusión:

• 1. Antecedentes de alergia a cualquier fármaco del estudio, incluido el Anticuerpo Monoclonal Epalolitovoreli y Fruquintinib.

  2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que planean quedar embarazadas dentro de los 6 meses antes, durante o después de la última dosis del fármaco en estudio.

  3. Antecedentes conocidos de convulsiones activas, metástasis activas del sistema nervioso central, compresión medular, meningitis carcinomatosa o metástasis leptomeníngeas; metástasis cerebrales o leptomeníngeas recién diagnosticadas.

  4. Enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares con implicaciones clínicas significativas, que incluyen:

  • Arritmias ventriculares u otras arritmias no controladas que requieran intervención médica (por ejemplo, medicación antiarrítmica).
  • Trastornos de conducción graves (por ejemplo, bloqueo auriculoventricular de tercer grado).
  • Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc, calculado con la fórmula de Fridericia) ≥480 ms.
  • Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg), antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
  • Antecedentes de miocarditis.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva actual que requiera tratamiento.
  • Enfermedad cardiovascular de Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
  • Síndrome coronario agudo (incluyendo infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.
  • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.

  • Enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, neumoconiosis, neumonía relacionada con fármacos, neumonitis por radiación que requiera esteroides u otro tratamiento, disfunción pulmonar grave, o antecedentes de otras formas de enfermedad pulmonar restrictiva.

    5. Antecedentes de constitución alérgica, asma o dermatitis atópica. 6. Pacientes con derrame pleural masivo o ascitis masiva. 7. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (por ejemplo, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico.

    8. Antecedentes conocidos de trasplante alogénico de órganos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.

    9. Hipersensibilidad conocida o sospechada a los fármacos del estudio o a cualquiera de sus excipientes.

    10. Antecedentes de toxicidad significativa relacionada con inhibidores de puntos de control inmunitario o fármacos de la clase de Fruquintinib que llevaron a la interrupción permanente del tratamiento.

    11. Toxicidad residual > Grado 1 de cualquier terapia antitumoral previa (excepto alopecia persistente de Grado 2, neuropatía periférica, hemoglobina disminuida e hipomagnesemia).

    12. Sangrado activo no controlado, tendencia hemorrágica conocida, heridas, úlceras o fracturas gravemente no cicatrizadas; como várices esofágicas o gástricas que requieran intervención inmediata (por ejemplo, ligadura o escleroterapia); o evidencia de hipertensión portal considerada por el investigador como de alto riesgo de sangrado.

    13. Pacientes con riesgo de obstrucción intestinal (excepto obstrucción curada quirúrgicamente o completamente resuelta) o perforación gastrointestinal dentro de los 28 días previos a la primera dosis en este estudio (incluyendo, pero no limitado a, diverticulitis aguda, absceso intraabdominal, cáncer abdominal, antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses previos al cribado).

    14. Pacientes con enfermedad o afección gastrointestinal significativa actual o reciente (dentro de los 6 meses), que incluye:

    a) Antecedentes de sangrado gastrointestinal clínicamente significativo. b) Úlcera péptica activa. c) Diarrea ≥ Grado 2 dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis. 15. Pacientes con dolor relacionado con el tumor no controlado o hipercalcemia sintomática. 16. Prueba positiva conocida de VIH, Hepatitis B activa, Hepatitis C (VHC), tuberculosis, o antecedentes de tales infecciones. Las excepciones son las siguientes:

  • Los pacientes que son HBsAg positivo o HBcAb positivo deben tener ADN de VHB ≤2.5 × 10³ copias/mL o ≤500 UI/mL o por debajo del límite de detección para ser elegibles.
  • Los pacientes con serología positiva para VHC son elegibles si el ARN del VHC es negativo o está por debajo del límite de detección.

  • Los pacientes que han recibido tratamiento para el VHC y tienen cargas virales indetectables son elegibles.

    17. Infección grave/activa/no controlada que requiera terapia antibiótica intravenosa sistémica, o fiebre inexplicable (>38°C) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.

    18. Diagnóstico de otra malignidad dentro de los 5 años previos a la primera dosis, excepto carcinoma de células basales tratado radicalmente, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma in situ resecado radicalmente, cáncer de próstata localizado tratado radicalmente, carcinoma papilar de tiroides, etc.

    19. Medicamentos y otros tratamientos prohibidos (los pacientes no deben recibir ninguno de los siguientes):

  • Cualquier quimioterapia o terapia dirigida de moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) previas a la primera dosis, sin toxicidad retardada.
  • Cualquier terapia con anticuerpos monoclonales dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
  • Participación en cualquier ensayo clínico intervencional que involucre dispositivos médicos u otras terapias dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.
  • Radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.
  • Vacunas vivas para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
  • Terapia inmunosupresora o con corticosteroides sistémicos (>10 mg/día equivalente de prednisona) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.
  • Para pacientes en terapia anticoagulante, los parámetros de coagulación no están controlados de manera estable dentro del rango objetivo, o hay trombosis inestable, eventos de embolia pulmonar o eventos de sangrado clínicamente significativos dentro de los últimos 6 meses.

  • Cualquier cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis. 20. Cualquier enfermedad, tratamiento, anomalía de laboratorio, antecedentes de abuso de sustancias o evidencia actual que, en el juicio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente, interferir con la obtención del consentimiento informado, afectar el cumplimiento del paciente o impactar la evaluación de seguridad del fármaco en estudio.

    21. Pacientes considerados inadecuados para participar en este estudio por el investigador.