Fase Ib/II-studie av QL1706 + Fruquintinib + SCRT vs. standard tredjelinjeterapi i uoperabel levermetastatisk pMMR/MSS kolorektalkreft: Sikkerhet, tolerabilitet og effekt.

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke, og evne til å følge planlagte besøk og relaterte prosedyrer som spesifisert i protokollen.
2. Alder ≥18 år og ≤75 år, mann eller kvinne.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk kolorektalkreft med ikke-resekterbare levermetastaser som måler ≥5 cm i lengste diameter.
4. Bekreftet pMMR (proficient mismatch repair) eller MSS (mikrosatellitt stabil) status ved immunhistokjemi (IHC), neste-generasjons sekvensering (NGS) eller PCR-test.
5. Sykdomsprogresjon etter, intoleranse mot, mangel på tilgang til, eller avvisning av standard annenlinjebehandling.

6. Baseline* hematologiske tester (innen 7 dager før første dose av studiemedikament) som oppfyller følgende kriterier:

   • Hemoglobin ≥90 g/L.
   • Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L.
   • Blodplater ≥100 × 10⁹/L.
   • Eosinofilantall ≤1,5 × Øvre grenseverdi (ØGV).

7. Baseline serum biokjemiske tester (innen 7 dager før første dose) som oppfyller følgende kriterier:

   • Total bilirubin ≤1,5 × ØGV (hvis total bilirubin >1,5 × ØGV men direkte bilirubin ≤ ØGV, er inkludering tillatt).
   • Aspartat aminotransferase (AST) eller alanin aminotransferase (ALT) ≤3 × ØGV.
   • Serum kreatinin ≤1,5 × ØGV eller kreatinin clearance (CCr) ≥45 mL/min (beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault formel med faktisk kroppsvekt).
   • Albumin ≥30 g/L.

8. Baseline koagulasjonstester (innen 7 dager før første dose) som oppfyller følgende kriterier:

   • Internasjonal normalisert forhold (INR) ≤1,5 × ØGV (eller ≤3 × ØGV hvis på stabil dose antikoagulasjonsbehandling).
   • Partiell tromboplastintid (PTT) [eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT)] ≤1,5 × ØGV (eller ≤3 × ØGV hvis på stabil dose antikoagulasjonsbehandling).
9. Baseline urinanalyse (innen 7 dager før første dose) som oppfyller følgende kriterium: Urinprotein (UPRO) <2+ eller 24-timers urinprotein kvantifisering <1 g.
10. Minst én målebar lesjon som definert av RECIST v1.1 kriterier.
11. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 eller 1.
12. Forventet levealder ≥3 måneder.
13. For kvinnelige pasienter med barnepotensiale eller mannlige pasienter med partnere med barnepotensiale, avtale om å bruke effektiv prevensjon strengt gjennom hele behandlingsperioden og i 6 måneder etterpå.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Tidligere allergi mot noe studiemedikament, inkludert Epalolitovoreli Monoklonalt Antistoff og Fruquintinib.

  2. Gravide eller ammende kvinner, eller kvinner som planlegger å bli gravide innen 6 måneder før, under eller etter siste dose av studiemedikament.

  3. Kjent historie med aktive anfall, aktive sentralnervesystemmetastaser, ryggmargskompression, karcinomatøs meningitt eller leptomeningealmetastaser; nylig diagnostiserte hjerne- eller leptomeningealmetastaser.

  4. Hjerte- eller hjernekar-sykdommer med betydelig klinisk implikasjon, inkludert:

  • Ventrikulær arytmi eller andre ukontrollerte arytmier som krever medisinsk intervensjon (f.eks. antiarytmisk medisinering).
  • Alvorlige ledningsforstyrrelser (f.eks. tredjegrads atrioventrikulær blokk).
  • Hjertefrekvens-korrigert QT-intervall (QTc, beregnet ved bruk av Fridericias formel) ≥480 ms.
  • Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg), historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
  • Historie med myokarditt.
  • Nåværende kongestiv hjertefeil som krever behandling.
  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertekar-sykdom.
  • Akutt koronarsyndrom (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplasti eller stentering innen 6 måneder før første dose.
  • Hjernekar-ulykke eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før første dose.

  • Interstitiell lungesykdom, lungesklerose, pneumokoniose, medikamentrelatert pneumoni, strålepneumonitt som krever steroid eller annen behandling, alvorlig lungedysfunksjon, eller historie med andre former for restriktiv lungesykdom.

    5. Historie med allergisk konstitusjon, astma eller atopisk dermatitt. 6. Pasienter med massivt pleuravæske eller massiv ascites. 7. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (f.eks. sykdomsmodifiserende medisiner, kortikosteroider eller immunsuppressiva) innen 2 år før første dose. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid erstatning for binyre- eller hypofyseinsuffisiens) regnes ikke som systemisk behandling.

    8. Kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

    9. Kjent eller mistenkt overfølsomhet mot studiemedikamentene eller noen av deres eksipienser.

    10. Historie med betydelig toksisitet relatert til immun-sjekkpunktshemmere eller Fruquintinib-klasse medisiner som førte til permanent avbrudd av behandlingen.

    11. Resterende toksisitet > Grad 1 fra tidligere anti-tumorbehandling (unntatt vedvarende Grad 2 håravfall, perifer nevropati, redusert hemoglobin og hypomagnesemi).

    12. Aktiv ukontrollert blødning, kjent blødningstendens, alvorlig uhelbredte sår, sår eller brudd; slik som esofageale eller gastriske varicer som krever umiddelbar intervensjon (f.eks. ligatur eller skleroterapi); eller tegn på portalt hypertensjon som av undersøkeren anses å gi høy risiko for blødning.

    13. Pasienter med risiko for tarmobstruksjon (unntatt kirurgisk kurert eller fullstendig oppløst obstruksjon) eller gastrointestinal perforasjon innen 28 dager før første dose i denne studien (inkludert, men ikke begrenset til, akutt divertikulitt, intra-abdominalt absces, abdominal kreft, historie med gastrointestinal perforasjon og/eller fistel innen 6 måneder før screening).

    14. Pasienter med nåværende eller nylig (innen 6 måneder) betydelig gastrointestinal sykdom eller tilstand, inkludert:

    a) Historie med klinisk signifikant gastrointestinal blødning. b) Aktiv peptisk magesår. c) Diaré ≥ Grad 2 innen 2 uker før første dose. 15. Pasienter med ukontrollert tumorrelatert smerte eller symptomatisk hyperkalcemi. 16. Kjent positiv HIV-test, aktiv Hepatitt B, Hepatitt C (HCV), tuberkulose, eller historie med slike infeksjoner. Unntak er som følger:

  • Pasienter som er HBsAg positive eller HBcAb positive må ha HBV DNA ≤2,5 × 10³ kopier/mL eller ≤500 IU/mL eller under deteksjonsgrensen for å være kvalifiserte.
  • Pasienter med positiv HCV-serologi er kvalifiserte hvis HCV RNA er negativ eller under deteksjonsgrensen.

  • Pasienter som har mottatt HCV-behandling og har ikke-detecterbare virusmengder er kvalifiserte.

    17. Alvorlig/aktiv/ukontrollert infeksjon som krever systemisk intravenøs antibiotikaterapi, eller uforklarlig feber (>38°C) innen 2 uker før første dose.

    18. Diagnose av annen malignitet innen 5 år før første dose, unntatt radikalt behandlet basalcellekarsinom, planocellulært karsinom i huden, radikalt resektert carcinoma in situ, radikalt behandlet lokaliserte prostatakreft, papillært tyroideakarsinom, etc.

    19. Forbudte medisiner og andre behandlinger (pasienter må ikke motta noe av følgende):

  • Enhver kjemoterapi eller småmolekylær målrettet terapi innen 2 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før første dose, uten forsinket toksisitet.
  • Enhver monoklonalt antistoffterapi innen 4 uker før første dose.
  • Deltakelse i enhver intervensjonell klinisk studie som involverer medisinske enheter eller andre terapier innen 2 uker før første dose.
  • Palliativ strålebehandling innen 2 uker før første dose.
  • Levende vaksiner for infeksjonssykdomsforebygging innen 4 uker før første dose.
  • Immundempende eller systemisk kortikosteroidbehandling (>10 mg/dag prednisonekvivalent) innen 2 uker før første dose.
  • For pasienter på antikoagulantbehandling, koagulasjonsparametere er ikke stabilt kontrollert innen målområdet, eller det er ustabil trombose, lungeembolihendelser, eller klinisk signifikante blødningshendelser innen de siste 6 månedene.

  • Enhver større kirurgi innen 4 uker før første dose. 20. Enhver sykdom, behandling, laboratorieabnormalitet, historie med substansmisbruk, eller nåværende bevis som, etter undersøkerens skjønn, kan kompromittere pasientens sikkerhet, forstyrre innhenting av informert samtykke, påvirke pasientens compliance, eller påvirke sikkerhetsvurderingen av studiemedikamentet.

    21. Pasienter som anses som upassende for deltakelse i denne studien av undersøkeren.