Studio di Fase Ib/II di QL1706 + Fruquintinib + SCRT vs. Terapia Standard di Terza Linea nel Cancro Colorettale pMMR/MSS con Metastasi Epatiche Non Resecabile: Sicurezza, Tollerabilità ed Efficacia.

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato e capacità di rispettare le visite programmate e le procedure correlate come specificato nel protocollo.
2. Età ≥18 anni e ≤75 anni, maschio o femmina.
3. Carcinoma colorettale metastatico confermato istologicamente o citologicamente con metastasi epatiche non resecabili che misurano ≥5 cm nel diametro maggiore.
4. Stato pMMR (proficient mismatch repair) o MSS (microsatellite stable) confermato mediante immunoistochimica (IHC), sequenziamento di nuova generazione (NGS) o test PCR.
5. Progressione della malattia dopo, intolleranza a, mancanza di accesso a o rifiuto della terapia standard di seconda linea.

6. Test ematologici basali* (entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio) che soddisfano i seguenti criteri:

   • Emoglobina ≥90 g/L.
   • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L.
   • Piastrine ≥100 × 10⁹/L.
   • Eosinofili ≤1,5 × Limite Superiore del Normale (ULN).

7. Test biochimici sierici basali (entro 7 giorni prima della prima dose) che soddisfano i seguenti criteri:

   • Bilirubina totale ≤1,5 × ULN (se bilirubina totale >1,5 × ULN ma bilirubina diretta ≤ ULN, l'arruolamento è consentito).
   • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 × ULN.
   • Creatinina sierica ≤1,5 × ULN o clearance della creatinina (CCr) ≥45 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault con peso corporeo effettivo).
   • Albumina ≥30 g/L.

8. Test della coagulazione basali (entro 7 giorni prima della prima dose) che soddisfano i seguenti criteri:

   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 × ULN (o ≤3 × ULN se in terapia anticoagulante a dose stabile).
   • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) [o tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)] ≤1,5 × ULN (o ≤3 × ULN se in terapia anticoagulante a dose stabile).
9. Analisi delle urine basale (entro 7 giorni prima della prima dose) che soddisfa il seguente criterio: Proteine urinarie (UPRO) <2+ o quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore <1 g.
10. Almeno una lesione misurabile come definito dai criteri RECIST v1.1.
11. Stato di Performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0 o 1.
12. Aspettativa di vita ≥3 mesi.
13. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile o i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo nell'utilizzare una contraccezione efficace rigorosamente durante tutto il periodo di trattamento e per 6 mesi successivi.

Criteri di esclusione:

• 1. Storia di allergia a qualsiasi farmaco in studio, inclusi l'anticorpo monoclonale Epalolitovoreli e il Fruquintinib.

  2. Donne in gravidanza o in allattamento, o donne che pianificano una gravidanza entro 6 mesi prima, durante o dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

  3. Storia nota di convulsioni attive, metastasi attive del sistema nervoso centrale, compressione del midollo spinale, meningite carcinomatosa o metastasi leptomeningee; metastasi cerebrali o leptomeningee di nuova diagnosi.

  4. Malattie cardiovascolari o cerebrovascolari con implicazioni cliniche significative, tra cui:

  • Aritmie ventricolari o altre aritmie non controllate che richiedono intervento medico (es. farmaci antiaritmici).
  • Gravi disturbi della conduzione (es. blocco atrioventricolare di terzo grado).
  • Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc, calcolato utilizzando la formula di Fridericia) ≥480 ms.
  • Ipertensione non controllata (pressione sistolica >160 mmHg e/o pressione diastolica >100 mmHg), storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
  • Storia di miocardite.
  • Insufficienza cardiaca congestizia attuale che richiede trattamento.
  • Malattia cardiovascolare di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • Sindrome coronarica acuta (inclusi infarto miocardico e angina instabile), angioplastica coronarica o posizionamento di stent entro 6 mesi prima della prima dose.
  • Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose.

  • Malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, pneumoconiosi, polmonite da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento con steroidi o altro, grave disfunzione polmonare, o storia di altre forme di malattia polmonare restrittiva.

    5. Storia di costituzione allergica, asma o dermatite atopica.

    6. Pazienti con versamento pleurico massivo o ascite massiva.

    7. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (es. farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose.

    La terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o sostituzione fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata trattamento sistemico.

    8. Storia nota di trapianto di organi allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.

    9. Ipersensibilità nota o sospetta ai farmaci in studio o a qualsiasi loro eccipiente.

    10. Storia di tossicità significativa correlata agli inibitori dei checkpoint immunitari o ai farmaci della classe del Fruquintinib che ha portato all'interruzione permanente del trattamento.

    11. Tossicità residua > Grado 1 da qualsiasi precedente terapia antitumorale (tranne alopecia persistente di Grado 2, neuropatia periferica, emoglobina ridotta e ipomagnesiemia).

    12. Sanguinamento attivo non controllato, tendenza emorragica nota, ferite, ulcere o fratture gravemente non guarite; come varici esofagee o gastriche che richiedono intervento immediato (es. legatura o sclerosi); o evidenza di ipertensione portale ritenuta dallo sperimentatore a conferire un alto rischio di sanguinamento.

    13. Pazienti a rischio di ostruzione intestinale (tranne ostruzione curata chirurgicamente o completamente risolta) o perforazione gastrointestinale entro 28 giorni prima della prima dose in questo studio (inclusi, ma non limitati a, diverticolite acuta, ascesso intra-addominale, cancro addominale, storia di perforazione gastrointestinale e/o fistola entro 6 mesi prima dello screening).

    14. Pazienti con malattia o condizioni gastrointestinali significative attuali o recenti (entro 6 mesi), tra cui:

    a) Storia di sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo.

    b) Ulcera peptica attiva.

    c) Diarrea ≥ Grado 2 entro 2 settimane prima della prima dose.

    15. Pazienti con dolore correlato al tumore non controllato o ipercalcemia sintomatica.

    16. Test HIV positivo noto, epatite B attiva, epatite C (HCV), tubercolosi o storia di tali infezioni.

    Le eccezioni sono le seguenti:

  • I pazienti HBsAg positivi o HBcAb positivi devono avere DNA dell'HBV ≤2,5 × 10³ copie/mL o ≤500 IU/mL o al di sotto del limite di rilevamento per essere idonei.
  • I pazienti con sierologia HCV positiva sono idonei se l'RNA dell'HCV è negativo o al di sotto del limite di rilevamento.

  • I pazienti che hanno ricevuto trattamento per l'HCV e hanno cariche virali non rilevabili sono idonei.

    17. Infezione grave/attiva/non controllata che richiede terapia antibiotica sistemica endovenosa, o febbre inspiegabile (>38°C) entro 2 settimane prima della prima dose.

    18. Diagnosi di un'altra neoplasia maligna entro 5 anni prima della prima dose, tranne carcinoma basocellulare trattato radicalmente, carcinoma a cellule squamose della pelle trattato radicalmente, carcinoma in situ asportato radicalmente, carcinoma prostatico localizzato trattato radicalmente, carcinoma papillare della tiroide, ecc.

    19. Farmaci e altri trattamenti proibiti (i pazienti non devono ricevere nessuno dei seguenti):

  • Qualsiasi chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose, senza tossicità ritardata.
  • Qualsiasi terapia con anticorpi monoclonali entro 4 settimane prima della prima dose.
  • Partecipazione a qualsiasi studio clinico interventistico che coinvolga dispositivi medici o altre terapie entro 2 settimane prima della prima dose.
  • Radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose.
  • Vaccini vivi per la prevenzione di malattie infettive entro 4 settimane prima della prima dose.
  • Terapia immunosoppressiva o sistemica con corticosteroidi (>10 mg/giorno di equivalente prednisone) entro 2 settimane prima della prima dose.
  • Per i pazienti in terapia anticoagulante, i parametri della coagulazione non sono stabilmente controllati entro l'intervallo target, o c'è trombosi instabile, eventi di embolia polmonare o eventi emorragici clinicamente significativi negli ultimi 6 mesi.

  • Qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose.

    20. Qualsiasi malattia, trattamento, anomalia di laboratorio, storia di abuso di sostanze o evidenza attuale che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente, interferire con l'ottenimento del consenso informato, influenzare l'aderenza del paziente o impattare la valutazione di sicurezza del farmaco in studio.

    21. Pazienti ritenuti non idonei a partecipare a questo studio dallo sperimentatore.