Phase-Ib/II-Studie von QL1706 + Fruquintinib + SCRT vs. Standardtherapie der dritten Linie bei nicht resezierbarem, lebermetastasiertem pMMR/MSS-Kolorektalkarzinom: Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit.

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einwilligungserklärung und die Fähigkeit, die geplanten Besuche und die damit verbundenen Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
2. Alter ≥18 Jahre und ≤75 Jahre, männlich oder weiblich.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes kolorektales Karzinom mit nicht resektabler Lebermetastase(n) von ≥5 cm im größten Durchmesser.
4. Bestätigter pMMR (proficient mismatch repair) oder MSS (mikrosatellitenstabiler) Status durch Immunhistochemie (IHC), Next-Generation-Sequenzierung (NGS) oder PCR-Test.
5. Krankheitsprogress nach, Unverträglichkeit gegenüber, fehlender Zugang zu oder Ablehnung einer Standardtherapie der zweiten Linie.

6. Baseline* hämatologische Tests (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments), die die folgenden Kriterien erfüllen:

   • Hämoglobin ≥90 g/L.
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L.
   • Thrombozytenzahl ≥100 × 10⁹/L.
   • Eosinophilenzahl ≤1,5 × Obere Grenze des Normalbereichs (ULN).

7. Baseline Serum-Biochemietests (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis), die die folgenden Kriterien erfüllen:

   • Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN (wenn Gesamtbilirubin >1,5 × ULN, aber direktes Bilirubin ≤ ULN, ist eine Einschreibung erlaubt).
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3 × ULN.
   • Serumkreatinin ≤1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) ≥45 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts).
   • Albumin ≥30 g/L.

8. Baseline-Gerinnungstests (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis), die die folgenden Kriterien erfüllen:

   • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 × ULN (oder ≤3 × ULN bei stabiler Antikoagulationstherapie).
   • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) [oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)] ≤1,5 × ULN (oder ≤3 × ULN bei stabiler Antikoagulationstherapie).
9. Baseline-Urinanalyse (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis), die das folgende Kriterium erfüllt: Urinprotein (UPRO) <2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung <1 g.
10. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST v1.1-Kriterien.
11. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) von 0 oder 1.
12. Lebenserwartung ≥3 Monate.
13. Für weibliche Patienten mit Kinderwunschpotenzial oder männliche Patienten mit Partnern mit Kinderwunschpotenzial, Vereinbarung zur strikten Anwendung wirksamer Kontrazeption während der gesamten Behandlungsdauer und für 6 Monate danach.

Ausschlusskriterien:

• 1. Anamnese einer Allergie gegen ein Studienmedikament, einschließlich Epalolitovoreli Monoklonaler Antikörper und Fruquintinib.

  2. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die innerhalb von 6 Monaten vor, während oder nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Schwangerschaft planen.

  3. Bekannte Anamnese von aktiven Krampfanfällen, aktiven ZNS-Metastasen, Rückenmarkskompression, karzinomatöser Meningitis oder Leptomeningealmetastasen; neu diagnostizierte Hirn- oder Leptomeningealmetastasen.

  4. Kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen mit signifikanter klinischer Bedeutung, einschließlich:

  • Ventrikuläre Arrhythmien oder andere unkontrollierte Arrhythmien, die einen medizinischen Eingriff erfordern (z. B. antiarrhythmische Medikation).
  • Schwere Leitungsstörungen (z. B. AV-Block dritten Grades).
  • Herzfrequenz-korrigiertes QT-Intervall (QTc, berechnet mit der Fridericia-Formel) ≥480 ms.
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg), Anamnese von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.
  • Anamnese von Myokarditis.
  • Aktuelle kongestive Herzinsuffizienz, die eine Behandlung erfordert.
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV kardiovaskuläre Erkrankung.
  • Akutes Koronarsyndrom (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stenting innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
  • Zerebrovaskulärer Insult oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

  • Interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose, Pneumokoniose, medikamenteninduzierte Pneumonie, Strahlenpneumonitis, die Steroid- oder andere Behandlung erfordert, schwere Lungenfunktionsstörung oder Anamnese anderer Formen restriktiver Lungenerkrankungen.

    5. Anamnese von allergischer Konstitution, Asthma oder atopischer Dermatitis. 6. Patienten mit massivem Pleuraerguss oder massivem Aszites. 7. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Behandlung erforderte (z. B. krankheitsmodifizierende Medikamente, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidsubstitution bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung.

    8. Bekannte Anamnese von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.

    9. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder einen ihrer Hilfsstoffe.

    10. Anamnese einer signifikanten Toxizität im Zusammenhang mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder Fruquintinib-ähnlichen Medikamenten, die zur dauerhaften Beendigung der Behandlung führte.

    11. Resttoxizität > Grad 1 von einer früheren Antitumortherapie (außer anhaltender Grad-2-Alopezie, peripherer Neuropathie, vermindertem Hämoglobin und Hypomagnesiämie).

    12. Aktive unkontrollierte Blutung, bekannte Blutungsneigung, schwer unverheilte Wunden, Ulzera oder Frakturen; wie z. B. Ösophagus- oder Magenvarizen, die einen sofortigen Eingriff erfordern (z. B. Ligatur oder Sklerotherapie); oder Hinweise auf portale Hypertension, die nach Ansicht des Prüfers ein hohes Blutungsrisiko darstellen.

    13. Patienten mit Risiko eines Darmverschlusses (außer chirurgisch behandelter oder vollständig aufgelöster Obstruktion) oder gastrointestinaler Perforation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis in dieser Studie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf akute Divertikulitis, intraabdominaler Abszess, abdominaler Krebs, Anamnese von gastrointestinaler Perforation und/oder Fistel innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening).

    14. Patienten mit aktueller oder kürzlicher (innerhalb von 6 Monaten) signifikanter gastrointestinaler Erkrankung oder Zustand, einschließlich:

    a) Anamnese von klinisch signifikanter gastrointestinaler Blutung. b) Aktives peptisches Ulkus. c) Durchfall ≥ Grad 2 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis. 15. Patienten mit unkontrollierten tumorbedingten Schmerzen oder symptomatischer Hyperkalzämie. 16. Bekannter positiver HIV-Test, aktive Hepatitis B, Hepatitis C (HCV), Tuberkulose oder Anamnese solcher Infektionen. Ausnahmen sind wie folgt:

  • Patienten, die HBsAg-positiv oder HBcAb-positiv sind, müssen eine HBV-DNA ≤2,5 × 10³ Kopien/mL oder ≤500 IU/mL oder unterhalb der Nachweisgrenze haben, um teilnahmeberechtigt zu sein.
  • Patienten mit positiver HCV-Serologie sind teilnahmeberechtigt, wenn HCV-RNA negativ oder unterhalb der Nachweisgrenze ist.

  • Patienten, die eine HCV-Behandlung erhalten haben und nicht nachweisbare Viruslasten aufweisen, sind teilnahmeberechtigt.

    17. Schwere/aktive/unkontrollierte Infektion, die eine systemische intravenöse Antibiotikatherapie erfordert, oder unerklärtes Fieber (>38°C) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.

    18. Diagnose eines weiteren Malignoms innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, außer radikal behandelter Basalzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome der Haut, radikal resezierter Carcinoma in situ, radikal behandelter lokal begrenzter Prostatakarzinome, papillärer Schilddrüsenkarzinome usw.

    19. Verbotene Medikamente und andere Behandlungen (Patienten dürfen keine der folgenden erhalten):

  • Jede Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis, ohne verzögerte Toxizität.
  • Jede monoklonale Antikörpertherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
  • Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie mit Medizinprodukten oder anderen Therapien innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
  • Palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
  • Lebendimpfstoffe zur Infektionsprävention innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
  • Immunsuppressive oder systemische Kortikosteroidtherapie (>10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
  • Für Patienten unter Antikoagulationstherapie sind die Gerinnungsparameter nicht stabil innerhalb des Zielbereichs kontrolliert, oder es gab instabile Thrombosen, Lungenembolieereignisse oder klinisch signifikante Blutungsereignisse innerhalb der letzten 6 Monate.

  • Jede größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis. 20. Jede Krankheit, Behandlung, Laboranomalie, Anamnese von Substanzmissbrauch oder aktueller Hinweis, der nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Patienten gefährden, die Einholung der Einwilligungserklärung beeinträchtigen, die Patientencompliance beeinflussen oder die Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.

    21. Patienten, die nach Ansicht des Prüfers für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sind.