Fas Ib/II-studie av QL1706 + Fruquintinib + SCRT jämfört med standard tredjelinsbehandling vid oresekabel levermetastaserande pMMR/MSS-kolorektalcancer: Säkerhet, tolerabilitet och effekt.

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke undertecknat, och förmåga att följa de schemalagda besöken och relaterade procedurerna som anges i protokollet.
2. Ålder ≥18 år och ≤75 år, man eller kvinna.
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserad kolorektalcancer med icke-resekterbar levernmetastas(er) som mäter ≥5 cm i längsta diametern.
4. Bekräftad pMMR (proficient mismatch repair) eller MSS (mikrosatellitstabil) status genom immunhistokemi (IHC), next-generation sequencing (NGS) eller PCR-testning.
5. Sjukdomsprogression efter, intolerans mot, brist på tillgång till eller vägran av standardbehandling i andra linjen.

6. Baslinje* hematologiska tester (inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet) som uppfyller följande kriterier:

   • Hemoglobin ≥90 g/L.
   • Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L.
   • Trombocytantal ≥100 × 10⁹/L.
   • Eosinofilt antal ≤1.5 × Övre Gränsvärdet (ULN).

7. Baslinje serum-biokemiska tester (inom 7 dagar före första dosen) som uppfyller följande kriterier:

   • Totalt bilirubin ≤1.5 × ULN (om totalt bilirubin >1.5 × ULN men direkt bilirubin ≤ ULN, är inkludering tillåten).
   • Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) ≤3 × ULN.
   • Serumkreatinin ≤1.5 × ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥45 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gault formeln med faktisk kroppsvikt).
   • Albumin ≥30 g/L.

8. Baslinje koagulationstester (inom 7 dagar före första dosen) som uppfyller följande kriterier:

   • International Normalized Ratio (INR) ≤1.5 × ULN (eller ≤3 × ULN om på stabil dos antikoagulationsbehandling).
   • Partiell tromboplastintid (PTT) [eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT)] ≤1.5 × ULN (eller ≤3 × ULN om på stabil dos antikoagulationsbehandling).
9. Baslinje urinanalys (inom 7 dagar före första dosen) som uppfyller följande kriterium: Urinprotein (UPRO) <2+ eller 24-timmars urinprotein kvantifiering <1 g.
10. Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1 kriterier.
11. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 eller 1.
12. Förväntad livslängd ≥3 månader.
13. För kvinnliga patienter med barnafödande potential eller manliga patienter med partner med barnafödande potential, överenskommelse om att använda effektiv preventivmedel strikt under hela behandlingsperioden och i 6 månader därefter.

Exklusionskriterier:

• 1. Tidigare allergi mot något studieläkemedel, inklusive Epalolitovoreli Monoklonal Antikropp och Fruquintinib.

  2. Gravida eller ammande kvinnor, eller kvinnor som planerar att bli gravida inom 6 månader före, under eller efter sista dosen av studieläkemedlet.

  3. Känd historia av aktiva kramper, aktiva centrala nervsystemmetastaser, ryggmärgskompression, carcinomatös meningit eller leptomeningeal metastaser; nydiagnostiserade hjärn- eller leptomeningeal metastaser.

  4. Kardiovaskulära eller cerebrovaskulära sjukdomar med betydande klinisk implikation, inklusive:

  • Ventrikulära arytmier eller andra okontrollerade arytmier som kräver medicinsk intervention (t.ex. antiarytmisk medicinering).
  • Svåra ledningsstörningar (t.ex. tredje gradens atrioventrikulärt block).
  • Hjärtfrekvens-korrigerat QT-intervall (QTc, beräknat med Fridericias formel) ≥480 ms.
  • Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg), historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
  • Historia av myokardit.
  • Nuvarande kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling.
  • New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV kardiovaskulär sjukdom.
  • Akut koronart syndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplasti eller stentning inom 6 månader före första dosen.
  • Cerebrovaskulär olycka eller transient ischemisk attack inom 6 månader före första dosen.

  • Interstitiell lungsjukdom, lungfibros, pneumokonios, läkemedelsrelaterad pneumoni, strålepneumonit som kräver steroid eller annan behandling, svår lungfunktionsnedsättning, eller historia av andra former av restriktiv lungsjukdom.

    5. Historia av allergisk konstitution, astma eller atopisk dermatit. 6. Patienter med massiv pleuravätska eller massiv ascites. 7. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling (t.ex. sjukdomsmodifierande läkemedel, kortikosteroider eller immunosuppressiva) inom 2 år före första dosen. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättning för binjure- eller hypofysinsufficiens) betraktas inte som systemisk behandling.

    8. Känd historia av allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcellstransplantation.

    9. Känd eller misstänkt överkänslighet mot studieläkemedlen eller något av deras hjälpämnen.

    10. Historia av signifikant toxicitet relaterad till immuncheckpoint-hämmare eller Fruquintinib-klass läkemedel som ledde till permanent avbrott av behandlingen.

    11. Återstående toxicitet > Grad 1 från någon tidigare antitumörbehandling (förutom bestående Grad 2 alopeci, perifer neuropati, minskat hemoglobin och hypomagnesemi).

    12. Aktiv okontrollerad blödning, känd blödningstendens, svårt oläkta sår, sår eller frakturer; såsom esofageala eller gastriska varicer som kräver omedelbar intervention (t.ex. ligering eller skleroterapi); eller tecken på portal hypertoni som bedöms av undersökaren ge hög risk för blödning.

    13. Patienter med risk för tarmobstruktion (förutom kirurgiskt botad eller helt upplöst obstruktion) eller gastrointestinal perforation inom 28 dagar före första dosen i denna studie (inkluderande, men inte begränsat till, akut divertikulit, intraabdominell abscess, abdominal cancer, historia av gastrointestinal perforation och/eller fistel inom 6 månader före screening).

    14. Patienter med nuvarande eller nyligen (inom 6 månader) signifikant gastrointestinal sjukdom eller tillstånd, inklusive:

    a) Historia av kliniskt signifikant gastrointestinal blödning. b) Aktiv peptiskt sår. c) Diarré ≥ Grad 2 inom 2 veckor före första dosen. 15. Patienter med okontrollerad tumörrelaterad smärta eller symptomatisk hyperkalcemi. 16. Känd positiv HIV-test, aktiv hepatit B, hepatit C (HCV), tuberkulos, eller historia av sådana infektioner. Undantag är som följer:

  • Patienter som är HBsAg positiva eller HBcAb positiva måste ha HBV DNA ≤2.5 × 10³ kopior/mL eller ≤500 IU/mL eller under detektionsgränsen för att vara berättigade.
  • Patienter med positiv HCV-serologi är berättigade om HCV RNA är negativt eller under detektionsgränsen.

  • Patienter som har fått HCV-behandling och har odetekterbar virallast är berättigade.

    17. Svår/aktiv/okontrollerad infektion som kräver systemisk intravenös antibiotikabehandling, eller oförklarad feber (>38°C) inom 2 veckor före första dosen.

    18. Diagnos av annan malignitet inom 5 år före första dosen, förutom radikalt behandlad basalcells cancer, skivepitelcancer i huden, radikalt resekerad carcinoma in situ, radikalt behandlad lokaliserad prostatacancer, papillär tyreoideacancer, etc.

    19. Förbjudna läkemedel och andra behandlingar (patienter får inte få något av följande):

  • Någon kemoterapi eller småmolekylär målriktad terapi inom 2 veckor eller 5 halveringstider (vilket som är kortare) före första dosen, utan fördröjd toxicitet.
  • Någon monoklonal antikroppsterapi inom 4 veckor före första dosen.
  • Deltagande i någon interventionsstudie som involverar medicintekniska produkter eller andra terapier inom 2 veckor före första dosen.
  • Palliativ strålbehandling inom 2 veckor före första dosen.
  • Levande vacciner för infektionssjukdomsprevention inom 4 veckor före första dosen.
  • Immunsuppressiv eller systemisk kortikosteroidbehandling (>10 mg/dag prednisonekvivalent) inom 2 veckor före första dosen.
  • För patienter på antikoagulantbehandling, koagulationsparametrar är inte stabilt kontrollerade inom målintervallet, eller det finns instabil trombos, lungemboli händelser eller kliniskt signifikanta blödningshändelser inom de senaste 6 månaderna.

  • Någon större kirurgi inom 4 veckor före första dosen. 20. Någon sjukdom, behandling, laboratorieabnormitet, historia av substansmissbruk, eller nuvarande bevis som, i undersökarens bedömning, kan äventyra patientens säkerhet, störa erhållande av informerat samtycke, påverka patientens följsamhet, eller påverka säkerhetsutvärderingen av studieläkemedlet.

    21. Patienter som bedöms olämpliga för deltagande i denna studie av undersökaren.