Estudo de Fase Ib/II do QL1706 + Fruquintinib + SCRT vs. Terapia Padrão de Terceira Linha no Cancro Colorretal pMMR/MSS com Metástases Hepáticas Não Ressecáveis: Segurança, Tolerabilidade e Eficácia.

Critérios de Inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado, e capacidade de cumprir com as visitas programadas e procedimentos relacionados especificados no protocolo.
2. Idade ≥18 anos e ≤75 anos, masculino ou feminino.
3. Cancro colorretal metastático confirmado histológica ou citologicamente, com metástase(s) hepática(s) não ressecável(eis) medindo ≥5 cm no maior diâmetro.
4. Estado pMMR (reparação de erros de emparelhamento proficiente) ou MSS (estabilidade de microssatélites) confirmado por imuno-histoquímica (IHC), sequenciação de nova geração (NGS) ou teste de PCR.
5. Progressão da doença após, intolerância a, falta de acesso a, ou recusa da terapia padrão de segunda linha.

6. Testes hematológicos basais* (dentro de 7 dias antes da primeira dose do fármaco em estudo) que cumpram os seguintes critérios:

   • Hemoglobina ≥90 g/L.
   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1.5 × 10⁹/L.
   • Contagem de plaquetas ≥100 × 10⁹/L.
   • Contagem de eosinófilos ≤1.5 × Limite Superior do Normal (LSN).

7. Testes bioquímicos séricos basais (dentro de 7 dias antes da primeira dose) que cumpram os seguintes critérios:

   • Bilirrubina total ≤1.5 × LSN (se bilirrubina total >1.5 × LSN mas bilirrubina direta ≤ LSN, a inclusão é permitida).
   • Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤3 × LSN.
   • Creatinina sérica ≤1.5 × LSN ou depuração de creatinina (DCr) ≥45 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault com o peso corporal real).
   • Albumina ≥30 g/L.

8. Testes de coagulação basais (dentro de 7 dias antes da primeira dose) que cumpram os seguintes critérios:

   • Razão normalizada internacional (RNI) ≤1.5 × LSN (ou ≤3 × LSN se em terapia anticoagulante em dose estável).
   • Tempo de tromboplastina parcial (TTP) [ou tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa)] ≤1.5 × LSN (ou ≤3 × LSN se em terapia anticoagulante em dose estável).
9. Análise de urina basal (dentro de 7 dias antes da primeira dose) que cumpra o seguinte critério: Proteína na urina (PROU) <2+ ou quantificação de proteína na urina de 24 horas <1 g.
10. Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelos critérios RECIST v1.1.
11. Estado de Performance do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG PS) de 0 ou 1.
12. Expectativa de vida ≥3 meses.
13. Para doentes do sexo feminino com potencial de engravidar ou doentes do sexo masculino com parceiras com potencial de engravidar, acordo em usar contraceção eficaz estritamente durante o período de tratamento e durante 6 meses após.

Critérios de Exclusão:

• 1. História de alergia a qualquer fármaco do estudo, incluindo Anticorpo Monoclonal Epalolitovoreli e Fruquintinib.

  2. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres que planeiem engravidar dentro de 6 meses antes, durante ou após a última dose do fármaco do estudo.

  3. História conhecida de convulsões ativas, metástases ativas do sistema nervoso central, compressão da medula espinhal, meningite carcinomatosa ou metástases leptomeníngeas; metástases cerebrais ou leptomeníngeas recentemente diagnosticadas.

  4. Doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares com implicações clínicas significativas, incluindo:

  • Arritmias ventriculares ou outras arritmias não controladas que necessitem de intervenção médica (por exemplo, medicação antiarrítmica).
  • Distúrbios de condução graves (por exemplo, bloqueio atrioventricular de terceiro grau).
  • Intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc, calculado usando a fórmula de Fridericia) ≥480 ms.
  • Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg), história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
  • História de miocardite.
  • Insuficiência cardíaca congestiva atual que necessite de tratamento.
  • Doença cardiovascular Classe III ou IV da Associação Cardíaca de Nova Iorque (NYHA).
  • Síndrome coronária aguda (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent dentro de 6 meses antes da primeira dose.
  • Acidente cerebrovascular ou ataque isquémico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose.

  • Doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar, pneumoconiose, pneumonia relacionada com fármacos, pneumonite por radiação que necessite de esteroides ou outro tratamento, disfunção pulmonar grave ou história de outras formas de doença pulmonar restritiva.

    5. História de constituição alérgica, asma ou dermatite atópica. 6. Doentes com derrame pleural maciço ou ascite maciça. 7. Doença autoimune ativa que necessite de tratamento sistémico (por exemplo, fármacos modificadores da doença, corticosteroides ou imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira dose. A terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada tratamento sistémico.

    8. História conhecida de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénicas.

    9. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita aos fármacos do estudo ou a qualquer dos seus excipientes.

    10. História de toxicidade significativa relacionada com inibidores de pontos de verificação imunológicos ou fármacos da classe Fruquintinib que levou à descontinuação permanente do tratamento.

    11. Toxicidade residual > Grau 1 de qualquer terapia antitumoral anterior (exceto para alopecia Grau 2 persistente, neuropatia periférica, diminuição da hemoglobina e hipomagnesemia).

    12. Hemorragia ativa não controlada, tendência hemorrágica conhecida, feridas, úlceras ou fraturas severamente não cicatrizadas; tais como varizes esofágicas ou gástricas que necessitem de intervenção imediata (por exemplo, ligadura ou escleroterapia); ou evidência de hipertensão portal considerada pelo investigador como conferindo um alto risco de hemorragia.

    13. Doentes com risco de obstrução intestinal (exceto obstrução cirurgicamente curada ou completamente resolvida) ou perfuração gastrointestinal dentro de 28 dias antes da primeira dose neste estudo (incluindo, mas não limitado a, diverticulite aguda, abcesso intra-abdominal, cancro abdominal, história de perfuração gastrointestinal e/ou fístula dentro de 6 meses antes do rastreio).

    14. Doentes com doença ou condições gastrointestinais significativas atuais ou recentes (dentro de 6 meses), incluindo:

    a) História de hemorragia gastrointestinal clinicamente significativa. b) Úlcera péptica ativa. c) Diarreia ≥ Grau 2 dentro de 2 semanas antes da primeira dose. 15. Doentes com dor relacionada com tumor não controlada ou hipercalcemia sintomática. 16. Teste positivo conhecido para VIH, Hepatite B ativa, Hepatite C (VHC), tuberculose ou história de tais infeções. Exceções são as seguintes:

  • Doentes que sejam HBsAg positivos ou HBcAb positivos devem ter ADN do VHB ≤2.5 × 10³ cópias/mL ou ≤500 UI/mL ou abaixo do limite de deteção para serem elegíveis.
  • Doentes com serologia VHC positiva são elegíveis se o ARN do VHC for negativo ou abaixo do limite de deteção.

  • Doentes que tenham recebido tratamento para VHC e tenham cargas virais indetetáveis são elegíveis.

    17. Infeção grave/ativa/não controlada que necessite de terapia antibiótica intravenosa sistémica, ou febre inexplicada (>38°C) dentro de 2 semanas antes da primeira dose.

    18. Diagnóstico de outra neoplasia maligna dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto para carcinoma basocelular tratado radicalmente, carcinoma de células escamosas da pele tratado radicalmente, carcinoma in situ ressecado radicalmente, cancro da próstata localizado tratado radicalmente, carcinoma papilar da tiroide, etc.

    19. Medicamentos e outros tratamentos proibidos (os doentes não devem receber nenhum dos seguintes):

  • Qualquer quimioterapia ou terapia dirigida a pequenas moléculas dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose, sem toxicidade tardia.
  • Qualquer terapia com anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
  • Participação em qualquer ensaio clínico interventivo envolvendo dispositivos médicos ou outras terapias dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
  • Radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
  • Vacinas vivas para prevenção de doenças infeciosas dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
  • Terapia imunossupressora ou com corticosteroides sistémicos (>10 mg/dia equivalente de prednisona) dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
  • Para doentes em terapia anticoagulante, os parâmetros de coagulação não são controlados de forma estável dentro do intervalo alvo, ou há trombose instável, eventos de embolia pulmonar ou eventos hemorrágicos clinicamente significativos dentro dos últimos 6 meses.

  • Qualquer cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da primeira dose. 20. Qualquer doença, tratamento, anormalidade laboratorial, história de abuso de substâncias ou evidência atual que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do doente, interferir com a obtenção do consentimento informado, afetar a adesão do doente ou impactar a avaliação de segurança do fármaco do estudo.

    21. Doentes considerados inadequados para participação neste estudo pelo investigador.