Vaiheen Ib/II tutkimus QL1706 + Fruquintinib + SCRT vs. standardi kolmannen linjan hoito leikkaamattomassa maksanmetastaattisessa pMMR/MSS paksusuolen syövässä: turvallisuus, siedettävyys ja tehokkuus.

Osallistumiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus on annettu, ja potilaalla on kyky noudattaa suunniteltuja tutkimuskäyntejä ja niihin liittyviä toimenpiteitä kuten protokollassa määritelty.
2. Ikä ≥18 vuotta ja ≤75 vuotta, mies- tai naispotilas.
3. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu etäpesäkeellinen paksu- ja peräsuolensyöpä, jossa on poistamattomia maksan etäpesäkkeitä, joiden pisin halkaisija on ≥5 cm.
4. Vahvistettu pMMR (proficient mismatch repair) tai MSS (mikrosatelliittivakaa) tila immunohistokemialla (IHC), seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS) tai PCR-testauksella.
5. Sairauden eteneminen toisen linjan standardihoidon jälkeen, sietämättömyys sille, pääsykyvyttömyys siihen tai kieltäytyminen siitä.

6. Perustason* hematologiset testit (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta) täyttävät seuraavat kriteerit:

   • Hemoglobiini ≥90 g/L.
   • Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L.
   • Verihiutaleiden lukumäärä ≥100 × 10⁹/L.
   • Eosinofiilien lukumäärä ≤1,5 × yläraja (ULN).

7. Perustason seerumin biokemialliset testit (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta) täyttävät seuraavat kriteerit:

   • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × ULN (jos kokonaisbilirubiini >1,5 × ULN mutta suora bilirubiini ≤ ULN, osallistuminen on sallittu).
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤3 × ULN.
   • Seerumin kreatiniini ≤1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistuma (CCr) ≥45 ml/min (laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla käyttäen todellista kehonpainoa).
   • Albuminiini ≥30 g/L.

8. Perustason veren hyytymistestit (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta) täyttävät seuraavat kriteerit:

   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 × ULN (tai ≤3 × ULN, jos potilas on vakaalla annoksella antikoagulaatiohoidossa).
   • Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) [tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT)] ≤1,5 × ULN (tai ≤3 × ULN, jos potilas on vakaalla annoksella antikoagulaatiohoidossa).
9. Perustason virtsan analyysi (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta) täyttää seuraavan kriteerin: Virtsan proteiini (UPRO) <2+ tai 24 tunnin virtsan proteiinin määritys <1 g.
10. Ainakin yksi mitattava leesio RECIST v1.1 -kriteerien mukaan.
11. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 tai 1.
12. Elinajanodote ≥3 kuukautta.
13. Naispotilaille, joilla on lisääntymiskyky, tai miespotilaille, joiden kumppanilla on lisääntymiskyky, sitoutuminen tehokkaan ehkäisyn käyttöön tiukasti hoitojakson ajan ja 6 kuukautta sen jälkeen.

Erimiskriteerit:

• 1. Allergiahistoria mihin tahansa tutkimuslääkkeeseen, mukaan lukien Epalolitovoreli-monoklonaalinen vasta-aine ja Fruquintinib.

  2. Raskaana olevat tai imettävät naiset, tai naiset, jotka suunnittelevat tulevan raskaaksi 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, hoitojakson aikana tai viimeisen annoksen jälkeen.

  3. Tunnettu aktiivisten kouristusten, aktiivisten keskushermoston etäpesäkkeiden, selkäydinpuristuksen, karsinoomaattisen aivokalvontulehduksen tai leptomeningeaalisten etäpesäkkeiden historia; vasta-aiheessa todetut aivo- tai leptomeningeaalietäpesäkkeet.

  4. Merkittäviä kliinisiä vaikutuksia omaavat sydän- tai aivoverisuonisairaudet, mukaan lukien:

  • Kammiokuritukset tai muut hallitsemattomat rytmihäiriöt, jotka vaativat lääketieteellistä puuttumista (esim. antiarytmistä lääkitystä).
  • Vakavat johtumishäiriöt (esim. kolmannen asteen atrioventrikulaarinen blokki).
  • Sykekorjattu QT-intervalli (QTc, laskettuna Friderician kaavalla) ≥480 ms.
  • Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine >160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine >100 mmHg), verenpaineen kriisin tai hypertonisen enkefalopatian historia.
  • Myokardiitin historia.
  • Nykyinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka vaatii hoitoa.
  • New York Heart Association (NYHA) luokan III tai IV sydänsairaus.
  • Akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä (mukaan lukien sydäninfarkti ja epävakaa rintakipu), sepelvaltimoiden pallolaajennus tai stentitus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
  • Aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.

  • Interstisiaalinen keuhkosairaus, keuhkofibroosi, pneumokonioosi, lääkeaineiden aiheuttama keuhkokuume, sädehoitokeuhkokuume, joka vaatii steroidi- tai muuta hoitoa, vakava keuhkovajaatoiminta tai muiden rajoittavien keuhkosairauksien historia.

    5. Allergisen konstituution, astman tai atooppisen ihottuman historia.
    6. Potilaat, joilla on runsas pleuraefuusio tai runsas askiitti.
    7. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systemaattista hoitoa (esim. tautimuuntavia lääkkeitä, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä) 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
    Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaus lisä- tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systemaattisena hoidona.

    8. Tunnettu allogeenisen elinsiirron tai allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia.

    9. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys tutkimuslääkkeisiin tai niiden apuaineisiin.

    10. Merkittävän immuniteettipistetason estäjien tai Fruquintinib-luokan lääkkeiden aiheuttaman myrkyllisyyden historia, joka johti hoidon pysyvään keskeyttämiseen.

    11. Jäänteinen myrkyllisyys >1. asteen edellisestä minkä tahansa syöpähoidosta (lukuun ottamatta pysyvää 2. asteen kaljua, ääreishermostovauriota, hemoglobiinin alentumista ja hypomagnesemiaa).

    12. Aktiivinen hallitsematon verenvuoto, tunnettu verenvuototaipumus, vakavasti parantumattomat haavat, haavaumat tai murtumat; kuten ruokatorven tai mahalaukun varikositeet, jotka vaativat välitöntä puuttumista (esim. ligaatio tai skleroterapia); tai maksan suonipaineen kohonneisuuden todisteet, joita tutkija pitää korkean verenvuotoriskin aiheuttajina.

    13. Potilaat, joilla on suoliston tukoksen riski (lukuun ottamatta kirurgisesti parannettua tai täysin parantunutta tukosta) tai ruoansulatuskanavan perforaatio 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta tässä tutkimuksessa (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, akuutti divertikuliitti, vatsaontelon absessi, vatsasyöpä, ruoansulatuskanavan perforaation ja/tai fistelin historia 6 kuukauden sisällä seulonnasta).

    14. Potilaat, joilla on nykyinen tai äskettäinen (6 kuukauden sisällä) merkittävä ruoansulatuskanavan sairaus tai tila, mukaan lukien:

    a) Kliinisesti merkittävän ruoansulatuskanavan verenvuodon historia.
    b) Aktiivi mahahaava.
    c> Ripuli ≥2. astetta 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
    15.
    Potilaat, joilla on hallitsematon syöpään liittyvä kipu tai oireileva hyperkalsemia.
    16.
    Tunnettu positiivinen HIV-testi, aktiivinen hepatiitti B, hepatiitti C (HCV), tuberkuloosi tai tällaisten infektioiden historia.
    Poikkeukset ovat seuraavat:

  • Potilaat, jotka ovat HBsAg-positiivisia tai HBcAb-positiivisia, tulee olla HBV DNA ≤2,5 × 10³ kopiota/ml tai ≤500 IU/ml tai havaitsemisen rajan alapuolella, jotta he ovat kelvollisia.
  • Potilaat, joilla on positiivinen HCV-serologia, ovat kelvollisia, jos HCV-RNA on negatiivinen tai havaitsemisen rajan alapuolella.

  • Potilaat, jotka ovat saaneet HCV-hoitoa ja joilla on havaitsemattomat virukset, ovat kelvollisia.

    17. Vakava/aktiivinen/hallitsematon infektio, joka vaatii systemaattista laskimonsisäistä antibioottihoitoa, tai selittämätön kuume (>38°C) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.

    18. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta radikaalisesti hoidettua basalisolukarsinoomaa, ihon levyepiteelikarsinoomaa, radikaalisesti poistettua paikallaan olevaa karsinoomaa, radikaalisesti hoidettua paikallista eturauhassyöpää, papillaarista kilpirauhassyöpää jne.

    19. Kiellettyjä lääkkeitä ja muita hoitoja (potilaiden ei saa saada mitään seuraavista):

  • Mitään kemoterapiaa tai pienen molekyylin kohdennettua hoitoa 2 viikon tai 5 puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä annosta ilman viivästynyttä myrkyllisyyttä.
  • Mitään monoklonaalista vasta-aineterapiaa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
  • Osallistuminen mihin tahansa lääketieteellisiin laitteisiin tai muihin hoitoihin liittyvään interventiotutkimukseen 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
  • Palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
  • Elävät infektiosairauksien ehkäisyrokotteet 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
  • Immunosuppressiivinen tai systemaattinen kortikosteroidihoidon (>10 mg/päivä prednisolonia vastaava) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
  • Potilaille, jotka ovat antikoagulaatiohoidossa, hyytymisparametrit eivät ole vakaan hallinnassa kohdealueella, tai on epävakaita veritulppia, keuhkoembolia-tapahtumia tai kliinisesti merkittäviä verenvuototapahtumia viimeisen 6 kuukauden aikana.

  • Mikä tahansa suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
    20.
    Mikä tahansa sairaus, hoito, laboratorioepänormaalisuus, aineiden väärinkäytön historia tai nykyinen todiste, joka tutkijan arvion mukaan saattaa vaarantaa potilaan turvallisuuden, häiritä tietoon perustuvan suostumuksen saamista, vaikuttaa potilaan sitoutumiseen tai vaikuttaa tutkimuslääkkeen turvallisuusarviointiin.

    21. Potilaat, joita tutkija pitää sopimattomina osallistumaan tähän tutkimukseen.