Фаза Ib/II исследования QL1706 + фруквитиниб + SCRT в сравнении со стандартной терапией третьей линии при нерезектабельном колоректальном раке с метастазами в печень и pMMR/MSS: безопасность, переносимость и эффективность.

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие и способность соблюдать запланированные визиты и соответствующие процедуры, указанные в протоколе.
2. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет, мужчина или женщина.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический колоректальный рак с нерезектабельными метастазами в печени размером ≥5 см по наибольшему диаметру.
4. Подтвержденный статус pMMR (профециентная система репарации ошибочно спаренных нуклеотидов) или MSS (микросателлитная стабильность) с помощью иммуногистохимии (ИГХ), секвенирования нового поколения (NGS) или ПЦР-тестирования.
5. Прогрессирование заболевания после, непереносимость, отсутствие доступа к или отказ от стандартной терапии второй линии.

6. Исходные* гематологические тесты (в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата), соответствующие следующим критериям:

   • Гемоглобин ≥90 г/л.
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 10⁹/л.
   • Количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л.
   • Количество эозинофилов ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН).

7. Исходные биохимические тесты сыворотки (в течение 7 дней до первой дозы), соответствующие следующим критериям:

   • Общий билирубин ≤1,5 × ВГН (если общий билирубин >1,5 × ВГН, но прямой билирубин ≤ ВГН, включение разрешено).
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3 × ВГН.
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 × ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥45 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Гаульта с фактической массой тела).
   • Альбумин ≥30 г/л.

8. Исходные коагуляционные тесты (в течение 7 дней до первой дозы), соответствующие следующим критериям:

   • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 × ВГН (или ≤3 × ВГН при терапии антикоагулянтами в стабильной дозе).
   • Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) [или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)] ≤1,5 × ВГН (или ≤3 × ВГН при терапии антикоагулянтами в стабильной дозе).
9. Исходный анализ мочи (в течение 7 дней до первой дозы), соответствующий следующему критерию: Белок мочи (UPRO) <2+ или 24-часовое количественное определение белка мочи <1 г.
10. По крайней мере одно измеримое поражение по критериям RECIST v1.1.
11. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1.
12. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
13. Для женщин детородного возраста или мужчин с партнерами детородного возраста — согласие на строгое использование эффективной контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение 6 месяцев после него.

Критерии исключения:

• 1. История аллергии на любой исследуемый препарат, включая моноклональное антитело Эпалолитоворели и Фруквинтиниб.

  2. Беременные или кормящие женщины, или женщины, планирующие беременность в течение 6 месяцев до, во время или после последней дозы исследуемого препарата.

  3. Известная история активных судорог, активных метастазов в центральную нервную систему, компрессии спинного мозга, карциноматозного менингита или лептоменингеальных метастазов; вновь диагностированные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы.

  4. Сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания со значительными клиническими последствиями, включая:

  • Желудочковые аритмии или другие неконтролируемые аритмии, требующие медицинского вмешательства (например, антиаритмических препаратов).
  • Тяжелые нарушения проводимости (например, атриовентрикулярная блокада третьей степени).
  • Интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений (QTc, рассчитанный по формуле Фридеричи) ≥480 мс.
  • Неконтролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт. ст.), история гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
  • История миокардита.
  • Текущая застойная сердечная недостаточность, требующая лечения.
  • Сердечно-сосудистое заболевание III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Острый коронарный синдром (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарная ангиопластика или стентирование в течение 6 месяцев до первой дозы.
  • Цереброваскулярный инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до первой дозы.

  • Интерстициальная болезнь легких, легочный фиброз, пневмокониоз, лекарственная пневмония, лучевой пневмонит, требующий стероидного или другого лечения, тяжелая легочная дисфункция или история других форм рестриктивной болезни легких.

    5. История аллергической конституции, астмы или атопического дерматита. 6. Пациенты с массивным плевральным выпотом или массивным асцитом. 7. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, болезнь-модифицирующих препаратов, кортикостероидов или иммунодепрессантов) в течение 2 лет до первой дозы. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системным лечением.

    8. Известная история аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

    9. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к исследуемым препаратам или любому из их вспомогательных веществ.

    10. История значительной токсичности, связанной с ингибиторами иммунных контрольных точек или препаратами класса Фруквинтиниба, которая привела к постоянному прекращению лечения.

    11. Остаточная токсичность > 1 степени от любой предыдущей противоопухолевой терапии (за исключением стойкой алопеции 2 степени, периферической нейропатии, снижения гемоглобина и гипомагниемии).

    12. Активное неконтролируемое кровотечение, известная склонность к кровотечениям, тяжело незаживающие раны, язвы или переломы; такие как варикозное расширение вен пищевода или желудка, требующее немедленного вмешательства (например, лигирования или склеротерапии); или признаки портальной гипертензии, которые, по мнению исследователя, представляют высокий риск кровотечения.

    13. Пациенты с риском кишечной непроходимости (за исключением хирургически излеченной или полностью разрешившейся непроходимости) или желудочно-кишечной перфорации в течение 28 дней до первой дозы в данном исследовании (включая, но не ограничиваясь, острый дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, рак брюшной полости, история желудочно-кишечной перфорации и/или свища в течение 6 месяцев до скрининга).

    14. Пациенты с текущим или недавним (в течение 6 месяцев) значительным желудочно-кишечным заболеванием или состоянием, включая:

    a) История клинически значимого желудочно-кишечного кровотечения. b) Активная пептическая язва. c) Диарея ≥ 2 степени в течение 2 недель до первой дозы. 15. Пациенты с неконтролируемой опухолевой болью или симптоматической гиперкальциемией. 16. Известный положительный тест на ВИЧ, активный гепатит B, гепатит C (HCV), туберкулез или история таких инфекций. Исключения следующие:

  • Пациенты, положительные по HBsAg или HBcAb, должны иметь ДНК HBV ≤2,5 × 10³ копий/мл или ≤500 МЕ/мл или ниже предела обнаружения, чтобы быть подходящими.
  • Пациенты с положительной серологией на HCV подходят, если РНК HCV отрицательна или ниже предела обнаружения.

  • Пациенты, получавшие лечение от HCV и имеющие неопределяемую вирусную нагрузку, подходят.

    17. Тяжелая/активная/неконтролируемая инфекция, требующая системной внутривенной антибактериальной терапии, или необъяснимая лихорадка (>38°C) в течение 2 недель до первой дозы.

    18. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до первой дозы, за исключением радикально пролеченной базальноклеточной карциномы, плоскоклеточного рака кожи, радикально удаленной карциномы in situ, радикально пролеченного локализованного рака предстательной железы, папиллярного рака щитовидной железы и т.д.

    19. Запрещенные лекарства и другие виды лечения (пациенты не должны получать ни одно из следующего):

  • Любая химиотерапия или таргетная терапия малыми молекулами в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы, без отсроченной токсичности.
  • Любая терапия моноклональными антителами в течение 4 недель до первой дозы.
  • Участие в любом интервенционном клиническом исследовании с медицинскими устройствами или другими видами терапии в течение 2 недель до первой дозы.
  • Паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы.
  • Живые вакцины для профилактики инфекционных заболеваний в течение 4 недель до первой дозы.
  • Иммуносупрессивная или системная кортикостероидная терапия (>10 мг/день в эквиваленте преднизона) в течение 2 недель до первой дозы.
  • Для пациентов на антикоагулянтной терапии параметры свертывания крови не стабильно контролируются в целевом диапазоне, или имеются нестабильный тромбоз, события тромбоэмболии легочной артерии или клинически значимые кровотечения в течение последних 6 месяцев.

  • Любая крупная операция в течение 4 недель до первой дозы. 20. Любое заболевание, лечение, лабораторная аномалия, история злоупотребления психоактивными веществами или текущие доказательства, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента, помешать получению информированного согласия, повлиять на приверженность пациента или повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата.

    21. Пациенты, которых исследователь считает непригодными для участия в данном исследовании.