高齢医療患者における亜鉛補給と感染症 (ZOOM OUT)

研究目的：高齢者は食事摂取量が少ないため、亜鉛を含む微量栄養素欠乏症のリスクが高まっています。 亜鉛欠乏症は感染症への感受性を高めることが知られており、高齢者の健康合併症に対する脆弱性をさらに悪化させます。 感染症は高齢者に一般的であり、急性期入院および再入院の主要な原因となっています[1,2]。仮説は、高齢の急性期入院内科患者に対する亜鉛補給は、ベースラインの血漿亜鉛レベルに関係なく、在院外生存日数を増加させることができるというものです。

目的：

主要目的：高齢の急性期内科患者において、12ヶ月間毎日1回の亜鉛補給が在院外生存日数を増加させることができるかどうかを検証すること。

二次目的：12ヶ月間の追跡期間中に、毎日1回の亜鉛補給が抗生物質の使用、再入院、死亡率を減少させることができるかどうかを評価すること。

背景：高齢者の大部分は栄養失調[1,3,4]にあり、これは罹患率、死亡率の増加、入院期間の延長、生活の質（QoL）の低下[5]につながる可能性があります。 栄養失調の患者は、高齢者にとって必須である亜鉛[6]を含むビタミンやミネラルが不足しています[7]。 栄養失調の早期発見と治療は、入院期間の短縮を含め、患者にとって有益であることが示されています[8]。 高齢者は亜鉛欠乏症のリスクが高く、在宅高齢者の半数以下しか十分な亜鉛摂取をしていません[9,10]。 亜鉛は免疫機能[7,11-13]に必須であり、急性欠乏は自然免疫と獲得免疫の両方を弱め、感染症への感受性を高めます。 亜鉛補給の感染症への効果は矛盾しており、感染症患者における亜鉛補給の効果を認めない研究[14-16]もある一方、健康な高齢者や施設入居高齢者を対象とした他の研究では、亜鉛補給が感染症の発生率、抗生物質の使用、症状のあるCOVID-19の予防を有意に減少させることがわかりました[17-19]。 これまでの知見にもかかわらず、亜鉛補給の効果は、大規模に高齢の急性期入院内科患者を対象に研究されていません。

方法：この研究はクラスター無作為化比較試験です。 合計8000人の患者が含まれ、3つのグループに分けられます。 65歳以上の患者で、ヘルレウ病院の内科救急科に来院し、参加基準を満たす者は、研究への参加を提案されます。 患者の医療記録に時間ブロックで自動ポップアップが表示され、入院時の血漿亜鉛レベルに関係なく、患者を亜鉛補給による介入（介入群 n = 1000）、亜鉛補給の推奨（推奨群 n = 3000）、または対照群（n = 4000）に無作為に割り当てます。 担当医師が患者の適格性を評価し、患者を研究に組み入れます。

測定と臨床データの収集：再入院と死亡率に関するデータは、電子医療記録EPIC（Sundhedsplatformen）から収集されます。処方された抗生物質に関するデータは、デンマーク国立処方登録から抽出されます。 15日以内の抗生物質処方は、先行研究[17]で説明されているように、単一の治療と見なされます。

研究計画：プロジェクト「ZOOM」は博士課程プログラムに含まれます。 組み入れは2026年2月に開始される予定です。 組み入れ期間は12ヶ月間続き、その後12ヶ月間の介入期間が続くと予想されます。 したがって、介入期間は2028年1月に終了します。

遵守状況の評価：亜鉛サプリメントの無駄を最小限に抑えるため、介入群の患者には3ヶ月ごとに連絡し、亜鉛供給のさらなる必要性を評価します。これは介入の遵守状況を反映します。

統計的考慮事項

1. 検出力計算：高齢内科患者の急性期入院後12ヶ月の在院外生存日数という主要エンドポイントを推定するための利用可能なデータは存在しません。 しかし、非STEMI患者を対象にこれを調査した先行研究では、平均（SD）273（123）日が報告されています[21]。 亜鉛補給が在院外生存日数を3％（8日）増加させると仮定し、検出力80％、両側αレベル0.05で、約7422人の患者（各群3712人）のサンプルサイズを推定しました。 追跡不能率が約10％と推定されるため、研究には8000人の患者を登録することを目指しています。 参加者を介入群、推奨群、対照群の3つのグループに無作為化する予定です。 ただし、介入群と推奨群は分析のために単一のグループと見なされます。 1年間の研究期間中に患者を組み入れる予定です。 ヘルレウ病院の内科救急科には、毎年約16,900人の高齢患者（65歳以上）が入院しています。
2. データの統計分析計画：カテゴリ変数は、適切な場合にはカイ二乗検定を使用して比較されます。それ以外の場合は、フィッシャーの正確検定が使用されます。 連続変数の記述的分析は、ウィルコクソンの順位和検定を使用して実行されます。 二値アウトカムはロジスティック回帰によって分析され、オッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）として提示されます。 全生存期間（OS）はカプラン・マイヤー推定量によって分析されます。ハザード比（HR）と95％CIは、コックス比例ハザード回帰によって推定されます。 主要エンドポイント（在院外生存日数）は、分散分析検定を使用して2群間で連続変数として比較されます。

リスク、有害事象、および不利益

a. 痛み、不快感、恐怖、およびその他のリスクを最小限に抑える安全対策：すべての患者は、入院中および退院後に標準治療を受けます。 介入群は、12ヶ月間毎日1回22 mgの硫酸亜鉛カプセルを1錠受け取ります。 この用量は、感染症の減少[18,19]、免疫機能の改善[22,23]において有効性を達成する評価に基づいており、同時に安全で、重篤な有害作用はありません[17,24-31]。 この用量は、1日あたり1-2グラムという毒性亜鉛レベルからは程遠く[11]、重篤な有害作用のリスクはなく[24-28,30,32]、米国食品医薬品局（FDA）の基準（40 mg/日）[33]を下回っています。 1日約22 mgの亜鉛の有害事象は軽度で、最も多くは胃腸症状（吐き気、胃もたれ、めまい）と口の渇きです[30,34]。 最近のコクランレビューでは、亜鉛補給による有害事象と風邪自体による事象（例：頭痛）[35]を区別することはできませんでした。

慢性亜鉛中毒は、銅欠乏症を引き起こし、骨髄（顆粒球減少症、鉄芽球性貧血、骨髄異形成症候群）および神経学的影響（上行性感覚運動性多発神経障害症候群）を伴います[9,11,25,36]。 銅欠乏症は、長期的な亜鉛過剰摂取の最も深刻な有害事象です[9]。 1日45 mgの亜鉛用量は、以前に健康な高齢者コホートで安全であることが示されています。血漿銅を減少させず、同時に亜鉛補給が感染症の数を有意に減少させました[17]。 亜鉛は一般的に発がん性があるとは考えられていません。 30年間の追跡調査では、低亜鉛摂取（< 9mg/日）は前立腺がんのリスクを高める可能性がある一方、極めて高用量（> 75 mg/日）および長期的な補給は、侵襲性前立腺がんのリスクを高める可能性があることが示されました[37]。

患者記録からの情報：同意なしに医療記録を使用することはありません。

試験の実施のために以下の特定情報が収集されます：

• 年齢：特定の年齢層が他の層よりも亜鉛補給からより多く利益を得られるかどうかを評価するため。
• 通常の血液パラメータの結果（CRP、好中球、白血球、血小板、ヘモグロビン、電解質、クレアチニン、eGFR、肝酵素、脂質、HbA1c）
• 体重、身長
• 人口統計データ
• 通常評価される臨床的フレイルスケールの結果
• 併存疾患を評価するための、入院前5年間の病歴とICD-10退院診断数
• 入院時の薬剤数と薬剤の種類：ポリファーマシーを評価するため
• 入院期間
• 6ヶ月および12ヶ月以内の再入院、原因、および入院日数
• 6ヶ月および12ヶ月以内の抗生物質使用
• 死亡日と原因、または組み入れ後12ヶ月時点で生存している場合の追跡終了日

プロジェクトにおける個人データの処理：データは、データ保護規則およびデータ保護法に従って取り扱われます。 研究は、患者の組み入れ前に、デンマーク国立医学研究倫理委員会（VMK）およびデンマークデータ保護機関によって承認されています。 データは研究終了後最大5年間保存されます。

患者の中止：参加者が研究への参加同意および/またはデータ使用の同意を撤回した場合、中止が発生する可能性があります。 参加者が同意を撤回した場合、彼らは研究に含まれず、データは保存または分析されません。 中止に関連する情報は、「Sundhedsplatformen」を通じて取得されます。 参加者は、いつでも同意を撤回できることを知らされます。 参加者は、退院後2週間以内に、研究への参加を説明し、同意撤回の権利を通知するデジタルレターを受け取ります。

資金：この研究は、「独立研究基金デンマーク」、「ヘルレウ・ゲントフテ病院内博士課程奨学金基金」、「臨床学術グループ」、および「ノボノルディスク財団」から資金提供を受けています。 研究者は、スポンサーや試験に関連するその他の利害関係に対して財務的つながりはありません。

参加者の募集とインフォームド・コンセント

a. 参加者の募集：これはクラスター無作為化試験であり、各クラスターは時間で構成されます。 担当医師が患者の適格性（除外基準のいずれも該当しない）を評価し、その後患者を組み入れます。

出版とデータ共有：研究結果は、否定的、不確定的、肯定的なものすべて、関連する査読付き国際科学雑誌に発表されます。研究者は、バンクーバーガイドラインに従ってすべての出版物の共著者となります。 プロジェクトはCONSORTガイドライン[39]に従って報告され、開始前にwww.clinicaltrials.govに登録されます。

患者保険：すべての参加者は、デンマーク患者補償制度によって補償されています。