Suplementación de Zinc e Infecciones en Pacientes Médicos de Edad Avanzada (ZOOM OUT)

Propósito del estudio Los adultos mayores tienen un mayor riesgo de deficiencias de micronutrientes, incluido el zinc, debido a una ingesta escasa de alimentos. Se sabe que la deficiencia de zinc aumenta la susceptibilidad a las infecciones, lo que agrava aún más la vulnerabilidad de los adultos mayores a complicaciones de salud. Las infecciones son comunes entre los adultos mayores y son una de las principales causas de ingresos hospitalarios agudos y reingresos [1,2]. La hipótesis es que la suplementación con zinc para pacientes médicos mayores ingresados de forma aguda puede aumentar los Días Vivos y Fuera del Hospital independientemente del nivel plasmático basal de zinc.

Objetivos:

Objetivo principal: Probar en pacientes médicos mayores ingresados de forma aguda si la suplementación con zinc una vez al día durante 12 meses puede aumentar los Días Vivos y Fuera del Hospital.

Objetivos secundarios: Evaluar si la suplementación con zinc una vez al día puede reducir el uso de antibióticos, los reingresos y la mortalidad durante el periodo de seguimiento de 12 meses.

Método Este estudio es un ensayo controlado aleatorizado por conglomerados. Se incluirán un total de 8000 pacientes y se dividirán en tres grupos. Se ofrecerá participar en el estudio a pacientes ≥ 65 años que acudan al Servicio de Urgencias Médicas del Hospital Herlev y que cumplan los criterios de inclusión. Aparecerá una ventana emergente automática en el historial médico del paciente en bloques de tiempo y asignará aleatoriamente a los pacientes a intervención con suplementación de zinc (intervención n = 1000), recomendación de suplementación de zinc (recomendación n = 3000) o control (n = 4000), independientemente de los niveles plasmáticos de zinc al ingreso. El médico tratante evaluará si el paciente es elegible e incluirá al paciente en el estudio.

Mediciones y recopilación de datos clínicos Los datos sobre reingresos y mortalidad se recopilarán del historial médico electrónico EPIC (Sundhedsplatformen). Los datos sobre antibióticos prescritos se obtendrán del Registro Nacional de Prescripciones de Dinamarca. Las prescripciones de antibióticos dentro de los 15 días se considerarán como un único tratamiento, como se describe en un estudio anterior [17].

Plan de investigación El proyecto "ZOOM" se incluirá en un programa de doctorado. Se espera que la inclusión comience en febrero de 2026. Se anticipa que el periodo de inclusión abarcará 12 meses, seguido de un periodo de intervención de 12 meses. En consecuencia, el periodo de intervención finaliza en enero de 2028.

Evaluación del cumplimiento Para minimizar el desperdicio de suplementos de zinc, se contactará a los pacientes del grupo de intervención cada 3 meses para evaluar la necesidad adicional de suministro de zinc, lo que reflejará la adherencia a la intervención.

Consideración estadística

1. Cálculo del poder No existen datos disponibles para estimar el criterio de valoración principal de Días Vivos y Fuera del Hospital 12 meses después de la hospitalización aguda de pacientes médicos mayores. Sin embargo, un estudio anterior que investigó esto para pacientes con no-STEMI encontró una media (DE) de 273 (123) días [21]. Suponiendo que la suplementación con zinc puede aumentar los días vivos y fuera del hospital en un 3% (8 días), estimamos un tamaño de muestra de aproximadamente 7422 pacientes (3712 en cada brazo), con un poder estimado del 80%, un nivel α bilateral de 0,05. Debido a una tasa estimada de pérdidas durante el seguimiento de aproximadamente el 10 %, nuestro objetivo es reclutar 8000 pacientes en el estudio. Planeamos aleatorizar a los participantes en tres grupos: intervención, recomendación y control. Sin embargo, el grupo de intervención y recomendación se considerará como un solo grupo para el análisis. Planeamos incluir pacientes durante un periodo de estudio de 1 año. Aproximadamente 16.900 pacientes mayores (≥ 65 años) son hospitalizados en el Servicio de Urgencias Médicas del Hospital Herlev cada año.
2. Plan para el análisis estadístico de datos Las variables categóricas se compararán utilizando la prueba de Chi-cuadrado cuando sea apropiado; de lo contrario, se utilizará la prueba exacta de Fisher. Los análisis descriptivos de variables continuas se realizarán utilizando la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Los resultados binarios se analizarán mediante regresión logística y se presentarán como odds ratios (OR) e intervalos de confianza del 95% (IC). La supervivencia global (SG) se analizará mediante el estimador de Kaplan-Meier; las hazard ratios (HR) y los IC del 95% se estimarán mediante la regresión de riesgos proporcionales de Cox. El criterio de valoración principal (Días Vivos y Fuera del Hospital) se comparará como una variable continua entre los dos grupos utilizando la prueba de análisis de varianza.

Riesgos, eventos adversos y desventajas

a. Medidas de seguridad que minimizan el dolor, la incomodidad, el miedo y otros riesgos Todos los pacientes recibirán tratamiento estándar durante y después de la hospitalización. El grupo de intervención recibe una cápsula de 22 mg de sulfato de zinc una vez al día durante 12 meses. Esta dosis se basa en una evaluación para lograr eficacia en la reducción de infecciones [18,19], mejorar la función inmunológica [22,23], y al mismo tiempo ser segura, sin efectos adversos graves [17,24-31]. La dosis está lejos del nivel tóxico de zinc de 1-2 gramos por día, [11] sin riesgo de efectos adversos graves [24-28,30,32] y por debajo de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (40 mg/día) [33]. Los eventos adversos del zinc en dosis alrededor de 22 mg diarios son leves y en su mayoría consisten en síntomas gastrointestinales (náuseas, malestar estomacal, mareos) y boca seca [30,34]. En una revisión Cochrane reciente, no fue posible distinguir entre eventos adversos causados por la suplementación con zinc y eventos causados por el resfriado en sí (por ejemplo, dolor de cabeza) [35].

La toxicidad crónica por zinc conduce a deficiencia de cobre con efectos en la médula ósea (granulocitopenia, anemia sideroblástica, síndrome mielodisplásico) y efectos neurológicos (síndrome de polineuropatía sensoriomotora ascendente) [9,11,25,36]. La deficiencia de cobre es el evento adverso más grave de una sobredosis de zinc a largo plazo [9]. La dosis diaria de zinc de 45 mg se ha demostrado previamente segura en una cohorte sana de adultos mayores; al no reducir el cobre plasmático y al mismo tiempo la suplementación con zinc redujo significativamente el número de infecciones [17]. El zinc no se considera generalmente cancerígeno. Un estudio de seguimiento de 30 años mostró que una ingesta baja de zinc < 9 mg/día puede aumentar el riesgo de cáncer de próstata, mientras que dosis extremadamente altas de > 75 mg/día y suplementación a largo plazo podrían aumentar el riesgo de cáncer de próstata agresivo [37].

Información de los historiales de los pacientes No utilizaremos historiales médicos sin consentimiento.

Se recopilará información específica para la implementación del ensayo:

• Edad, para evaluar si ciertos grupos de edad podrían beneficiarse más de la suplementación con zinc que otros.
• Resultados de parámetros sanguíneos de rutina (PCR, neutrófilos, leucocitos, plaquetas, hemoglobina, electrolitos, creatinina, TFGe, enzimas hepáticas, lípidos, HbA1c)
• Peso, altura
• Datos demográficos
• Resultados de la evaluación rutinaria de la Escala de Fragilidad Clínica
• Historial de enfermedades y el número de diagnósticos de alta CIE-10 en los 5 años previos al ingreso, para evaluar comorbilidad.
• Número de medicamentos y tipo de medicamento al ingreso, para evaluar polifarmacia
• Duración de la hospitalización
• Reingreso, causa y número de días ingresados dentro de los 6 y 12 meses
• Uso de antibióticos dentro de los 6 y 12 meses
• Fecha de defunción y causa o día de seguimiento si está vivo a los 12 meses después de la inclusión

Procesamiento de datos personales en el proyecto Los datos se manejarán de acuerdo con el Reglamento de Protección de Datos y la Ley de Protección de Datos. El estudio está aprobado por el Comité Nacional Danés de Ética en Investigación Médica (VMK) y la Agencia Danesa de Protección de Datos, antes de la inclusión de pacientes. Los datos se almacenarán hasta 5 años después del final del estudio.

Interrupción del paciente La interrupción puede ocurrir si el participante retira su consentimiento para participar en el estudio y/o retira su consentimiento para el uso de sus datos. Si un participante retira su consentimiento, no será incluido en el estudio y sus datos no se almacenarán ni analizarán. La información relacionada con la retirada se obtendrá a través de "Sundhedsplatformen". Se informará al participante que puede retirar su consentimiento en cualquier momento. Los participantes recibirán una carta digital, dos semanas después del alta, describiendo su participación en el estudio e informándoles de su derecho a retirar el consentimiento.

Reclutamiento de participantes y consentimiento informado

a. Reclutamiento de participantes Este es un ensayo aleatorizado por conglomerados, en el que cada conglomerado consiste en tiempo. El médico tratante evaluará si el paciente es elegible (ninguno de los criterios de exclusión está presente) y luego incluirá al paciente.