Suplementação de Zinco e Infeções em Pacientes Médicos Idosos (ZOOM OUT)

Objetivo do estudo Os idosos têm um risco aumentado de deficiências de micronutrientes, incluindo zinco, devido a uma ingestão alimentar escassa. A deficiência de zinco é conhecida por aumentar a suscetibilidade a infeções, exacerbando ainda mais a vulnerabilidade dos idosos a complicações de saúde. As infeções são comuns entre os idosos e são uma das principais causas de admissões hospitalares agudas e readmissões [1,2]. A hipótese é que a suplementação com zinco para doentes médicos idosos admitidos agudamente pode aumentar os Dias Vivos e Fora do Hospital, independentemente do nível basal de zinco no plasma.

Objetivos:

Objetivo primário: Testar em doentes médicos idosos agudos se a suplementação com zinco uma vez por dia durante 12 meses pode aumentar os Dias Vivos e Fora do Hospital.

Objetivos secundários: Avaliar se a suplementação com zinco uma vez por dia pode reduzir o uso de antibióticos, readmissões e mortalidade durante o período de acompanhamento de 12 meses.

Método Este estudo é um ensaio controlado randomizado por clusters. Um total de 8000 doentes será incluído e dividido em três grupos. Doentes ≥ 65 anos, que venham ao Serviço de Urgência Médica do Hospital de Herlev, e que cumpram os critérios de inclusão, serão convidados a participar no estudo. Um pop-up automático no registo médico do doente aparecerá em blocos de tempo e atribuirá aleatoriamente os doentes à intervenção com suplementação de zinco (intervenção n = 1000), recomendação de suplementação de zinco (recomendação n = 3000) ou controlo (n = 4000), independentemente dos níveis de zinco no plasma na admissão. O médico assistente avaliará se o doente é elegível e incluirá o doente no estudo.

Medições e recolha de dados clínicos Os dados sobre readmissões e mortalidade serão recolhidos a partir do registo médico eletrónico EPIC (Sundhedsplatformen). Os dados sobre antibióticos prescritos serão extraídos do Registo Nacional de Prescrições Dinamarquês. As prescrições de antibióticos dentro de 15 dias, serão consideradas como um único tratamento, conforme descrito num estudo anterior [17].

Plano de investigação O projeto "ZOOM" será incluído num programa de doutoramento. Prevê-se que a inclusão comece em fevereiro de 2026. Antecipa-se que o período de inclusão tenha a duração de 12 meses, seguido de um período de intervenção de 12 meses. Consequentemente, o período de intervenção termina em janeiro de 2028.

Avaliação da adesão Para minimizar o desperdício de suplementos de zinco, os doentes do grupo de intervenção serão contactados a cada 3 meses, para avaliar a necessidade adicional de fornecimento de zinco, o que refletirá a adesão à intervenção.

Considerações estatísticas

1. Cálculo do poder Não existem dados disponíveis para estimar o endpoint primário de Dias Vivos e Fora do Hospital 12 meses após a hospitalização aguda de doentes médicos idosos. No entanto, um estudo anterior que investigou isto para doentes com não-STEMI encontrou uma média (DP) de 273 (123) dias [21]. Assumindo que a suplementação com zinco pode aumentar os dias vivos e fora do hospital em 3% (8 dias), estimámos um tamanho de amostra de aproximadamente 7422 doentes (3712 em cada braço), com um poder estimado de 80%, nível α bilateral de 0,05. Devido a uma taxa estimada de perda de acompanhamento de aproximadamente 10%, pretendemos recrutar 8000 doentes para o estudo. Planeamos randomizar os participantes em três grupos: intervenção, recomendação e controlo. No entanto, o grupo de intervenção e recomendação será considerado como um único grupo para análise. Planeamos incluir doentes durante um período de estudo de 1 ano. Cerca de 16.900 doentes idosos (≥ 65 anos) são hospitalizados no Serviço de Urgência Médica, Hospital de Herlev, todos os anos.
2. Plano para análise estatística dos dados As variáveis categóricas serão comparadas usando o teste do qui-quadrado quando apropriado; caso contrário, será usado o teste exato de Fisher. As análises descritivas das variáveis contínuas serão realizadas usando o teste da soma de postos de Wilcoxon. Os resultados binários serão analisados por regressão logística e apresentados como odds ratios (ORs) e intervalos de confiança de 95% (ICs). A sobrevivência global (OS) será analisada pelo estimador de Kaplan-Meier; os hazard ratios (HRs) e os ICs de 95% serão estimados pela regressão de riscos proporcionais de Cox. O endpoint primário (Dias Vivos e Fora do Hospital) será comparado como uma variável contínua entre os dois grupos usando o teste de análise de variância.

Riscos, eventos adversos e desvantagens

a. Medidas de segurança que minimizam a dor, desconforto, medo e outros riscos Todos os doentes receberão tratamento padrão durante e após a hospitalização. O grupo de intervenção recebe uma cápsula de 22 mg de sulfato de zinco uma vez por dia durante 12 meses. Esta dose baseia-se numa avaliação de alcançar eficácia na redução de infeções [18,19], melhorar a função imunitária [22,23], sendo também segura, sem efeitos adversos graves [17,24-31]. A dose está longe do nível tóxico de zinco de 1-2 gramas por dia, [11] sem risco de efeitos adversos graves [24-28,30,32] e abaixo da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (40 mg/dia) [33]. Os eventos adversos do zinco em doses de cerca de 22 mg diários são leves e consistem na maioria das vezes em sintomas gastrointestinais (náuseas, indisposição estomacal, tonturas) e boca seca [30,34]. Numa revisão recente da Cochrane, não foi possível distinguir entre eventos adversos causados pela suplementação com zinco e eventos causados pelo próprio resfriado (ex. dor de cabeça) [35].

A toxicidade crónica do zinco leva à deficiência de cobre com efeitos na medula óssea (granulocitopenia, anemia sideroblástica, síndrome mielodisplásica) e neurológicos (síndrome de polineuropatia sensitivo-motora ascendente) [9,11,25,36]. A deficiência de cobre é o evento adverso mais grave da sobredosagem de zinco a longo prazo [9]. A dose diária de zinco de 45 mg mostrou anteriormente ser segura numa coorte saudável de idosos; por não reduzir o cobre plasmático e, ao mesmo tempo, a suplementação com zinco reduziu significativamente o número de infeções [17]. O zinco não é geralmente considerado cancerígeno. Um estudo de acompanhamento de 30 anos mostrou que uma baixa ingestão de zinco < 9 mg/dia pode aumentar o risco de cancro da próstata, enquanto doses extremamente altas de > 75 mg/dia e suplementação a longo prazo poderiam aumentar o risco de cancro da próstata agressivo [37].

Informação dos registos dos doentes Não utilizaremos registos médicos sem consentimento.

Serão recolhidas informações específicas para implementação do ensaio:

• Idade, para avaliar se certos grupos etários poderiam beneficiar mais da suplementação com zinco do que outros.
• Resultados dos parâmetros sanguíneos de rotina (PCR, neutrófilos, leucócitos, plaquetas, hemoglobina, eletrólitos, creatinina, TFGe, enzimas hepáticas, lípidos, HbA1c)
• Peso, altura
• Dados demográficos
• Resultados da avaliação rotineira da Escala de Fragilidade Clínica
• Histórico de doença e o número de diagnósticos de alta da CID-10 nos 5 anos anteriores à admissão, para avaliar comorbilidade.
• Número de medicamentos e tipo de medicamento na admissão, para avaliar polimedicação
• Duração da hospitalização
• Readmissão, causa e número de dias admitidos dentro de 6 e 12 meses
• Uso de antibióticos dentro de 6 e 12 meses
• Data da morte e causa ou dia de acompanhamento se vivo aos 12 meses após a inclusão

Processamento de dados pessoais no projeto Os dados serão tratados de acordo com o Regulamento Geral sobre a Proteção de Dados e a Lei da Proteção de Dados. O estudo é aprovado pelo Comité Nacional de Ética para a Investigação Médica Dinamarquês (VMK) e pela Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados, antes da inclusão de doentes. Os dados serão armazenados até 5 anos após o fim do estudo.

Descontinuação do doente A descontinuação pode ocorrer se o participante retirar o consentimento para participar no estudo e/ou retirar o consentimento para o uso dos seus dados. Se um participante retirar o seu consentimento, não será incluído no estudo e os seus dados não serão armazenados ou analisados. A informação relacionada com a retirada será obtida através da "Sundhedsplatformen". O participante será informado de que pode retirar o seu consentimento a qualquer momento. Os participantes receberão uma carta digital, duas semanas após a alta, descrevendo a sua participação no estudo e informando-os do seu direito de retirar o consentimento.

Recrutamento de participantes e consentimento informado

a. Recrutamento de participantes Este é um ensaio randomizado por clusters, em que cada cluster consiste em tempo. O médico assistente avaliará se o doente é elegível (nenhum dos critérios de exclusão está presente) e depois incluirá o doente.