Tilskudd av sink og infeksjoner hos eldre medisinskepasienter (ZOOM OUT)

Studiens formål Eldre voksne har økt risiko for mikronæringsstoffmangel, inkludert sink, på grunn av sparsom matinntak. Sinkmangel er kjent for å øke mottakeligheten for infeksjoner, noe som ytterligere forverrer eldre voksnes sårbarhet for helsekomplikasjoner. Infeksjoner er vanlige blant eldre voksne og er en ledende årsak til akutte sykehusinnleggelser og reinnleggelser [1,2] Hypotesen er at sinktilskudd for eldre akutt innlagte medisinske pasienter kan øke antall dager i live og utenfor sykehus uavhengig av baseline plasmasinknivå

Mål:

Primært mål: Å teste i eldre akutte medisinske pasienter om sinktilskudd en gang daglig i 12 måneder kan øke antall dager i live og utenfor sykehus.

Sekundære mål: Å evaluere om sinktilskudd en gang daglig kan redusere antibiotikabruk, reinnleggelser og dødelighet i løpet av 12 måneders oppfølgingsperiode.

Metode Denne studien er en klynge-randomisert kontrollert studie. Totalt 8000 pasienter vil bli inkludert og delt inn i tre grupper. Pasienter ≥ 65 år, som kommer til Akuttmedisinsk avdeling på Herlev Sykehus, og som oppfyller inklusjonskriteriene, vil bli tilbudt deltakelse i studien. Et automatisk pop-up-vindu i pasientens medisinske journal vil dukke opp i blokker av tid og vil tilfeldig tildele pasienter til intervensjon med sinktilskudd (intervensjon n = 1000), anbefaling av sinktilskudd (anbefaling n = 3000) eller kontroll (n = 4000), uavhengig av plasmasinknivå ved innleggelse. Den behandlende legen vil vurdere om pasienten er kvalifisert og inkludere pasienten i studien.

Målinger og innsamling av kliniske data Data om reinnleggelser og dødelighet vil bli samlet inn fra den elektroniske medisinske journalen EPIC (Sundhedsplatformen). Data om forskrevet antibiotika vil bli hentet fra det danske nasjonale reseptregisteret. Antibiotikaforskrivelser innen 15 dager vil bli betraktet som en enkelt behandling, som beskrevet i en tidligere studie [17].

Forskningsplan Prosjektet "ZOOM" vil bli inkludert i et PhD-program. Inkludering forventes å starte i februar 2026. Inkluderingsperioden forventes å vare i 12 måneder, etterfulgt av en 12-måneders intervensjonsperiode. Følgelig slutter intervensjonsperioden i januar 2028.

Vurdering av compliance For å minimere svinn av sinktilskudd vil pasienter i intervensjonsgruppen bli kontaktet hver 3. måned for å vurdere videre behov for sinktilskudd, noe som vil reflektere intervensjonens overholdelse.

Statistiske vurderinger

1. Powerberegning Ingen tilgjengelige data eksisterer for å estimere primærendepunktet for antall dager i live og utenfor sykehus 12 måneder etter akutt sykehusinnleggelse av eldre medisinske pasienter. Imidlertid fant en tidligere studie som undersøkte dette for pasienter med ikke-STEMI et gjennomsnitt (SD) på 273 (123) dager [21]. Forutsatt at sinktilskudd kan øke antall dager i live og utenfor sykehuset med 3% (8 dager), estimerte vi en utvalgsstørrelse på omtrent 7422 pasienter (3712 i hver arm), med en estimert styrke på 80%, 2-sidig α-nivå på 0,05. På grunn av en estimert rate for tap til oppfølging på omtrent 10 %, sikter vi mot å inkludere 8000 pasienter i studien. Vi planlegger å randomisere deltakere inn i tre grupper: intervensjon, anbefaling og kontroll. Imidlertid vil intervensjons- og anbefalingsgruppen bli betraktet som en enkelt gruppe for analyse. Vi planlegger å inkludere pasienter i løpet av en 1-års studieperiode. Omtrent 16.900 eldre pasienter (≥ 65 år) blir innlagt til Akuttmedisinsk avdeling, Herlev Sykehus hvert år.
2. Plan for statistisk analyse av data Kategoriske variabler vil bli sammenlignet ved hjelp av Chi-kvadrat-test der det er passende; ellers vil Fisher's eksakte test bli brukt. Beskrivende analyser av kontinuerlige variabler vil bli utført ved hjelp av Wilcoxon rangsumtest. Binære utfall vil bli analysert ved logistisk regresjon og presentert som odds ratioer (OR) og 95% konfidensintervaller (CI). Samlet overlevelse (OS) vil bli analysert ved Kaplan-Meier-estimatoren; fareforhold (HR) og 95% CI vil bli estimert ved Cox proporsjonal faremodellregresjon. Primærendepunktet (antall dager i live og utenfor sykehus) vil bli sammenlignet som en kontinuerlig variabel mellom de to gruppene ved hjelp av variansanalysetesten.

Risiko, bivirkninger og ulemper

a. Sikkerhetstiltak som minimerer smerte, ubehag, frykt og andre risikoer Alle pasienter vil motta standardbehandling under og etter sykehusoppholdet. Intervensjonsgruppen mottar en kapsel med 22 mg sinksulfat en gang daglig i 12 måneder. Denne dosen er basert på en vurdering av å oppnå effekt i å redusere infeksjoner [18,19], forbedre immunfunksjon [22,23], samtidig som den er trygg, uten alvorlige bivirkninger [17,24-31]. Dosen er langt fra det toksiske sinknivået på 1-2 gram per dag, [11] uten risiko for alvorlige bivirkninger [24-28,30,32] og under U.S. Food and Drug Administration (40 mg/dag) [33]. Bivirkninger av sink i doser rundt 22 mg daglig er milde og består oftest av gastrointestinale symptomer (kvalme, oppstøt, svimmelhet) og tørr munn[30,34]. I en nylig Cochrane-gjennomgang var det ikke mulig å skille mellom bivirkninger forårsaket av sinktilskudd og hendelser forårsaket av forkjølelsen selv (f.eks. hodepine) [35].

Kronisk sinktoksisitet fører til kobbermangel med beinmarg (granulocytopeni, sideroblastisk anemi, myelodysplastisk syndrom) og nevrologiske effekter (stigende, sensorimotorisk polynevropatisyndrom) [9,11,25,36]. Kobbermangel er den mest alvorlige bivirkningen av langvarig sinkoverdose [9]. Den daglige sinkdosen på 45 mg har tidligere vist seg å være trygg i en frisk kohort av eldre voksne; ved ikke å redusere plasma-kobber og samtidig reduserte sinktilskuddet signifikant antall infeksjoner [17]. Sink regnes generelt ikke som kreftfremkallende. En 30-års oppfølgingsstudie viste at lavt sinkinntak < 9mg/dag kan øke risikoen for prostatakreft, mens ekstremt høye doser på > 75 mg/dag og langvarig tilskudd kan øke risikoen for aggressiv prostatakreft [37].

Informasjon fra pasientjournaler Vi vil ikke bruke medisinske journaler uten samtykke.

Spesifikk informasjon vil bli samlet inn for implementering av studien:

• Alder, for å evaluere om visse aldersgrupper kan dra mer nytte av sinktilskudd enn andre.
• Resultater av rutinemessige blodparametere (CRP, neutrofil, leukocytter, blodplater, hemoglobin, elektrolytter, kreatinin, eGFR, levere enzymer, lipider, HbA1c)
• Vekt, høyde
• Demografiske data
• Resultater av rutinemessig vurdert Clinical Frailty Scale
• Sykdomshistorikk og antall ICD-10 utskrivningsdiagnoser 5 år før innleggelse, for å vurdere komorbiditet.
• Antall medisiner og type medisin ved innleggelse, for å evaluere polyfarmasi
• Lengde på sykehusopphold
• Reinnleggelse, årsak og antall dager innlagt innen 6 og 12 måneder
• Antibiotikabruk innen 6 og 12 måneder
• Dødsdato og årsak eller oppfølgingsdag hvis i live 12 måneder etter inkludering

Behandling av personopplysninger i prosjektet Data vil bli håndtert i samsvar med personvernforordningen og personopplysningsloven. Studien er godkjent av det danske nasjonale medisinske forskningsetiske komité (VMK) og Datatilsynet, før inkludering av pasienter. Data vil bli lagret opptil 5 år etter studiens slutt.

Pasientopphør Opphør kan skje hvis deltakeren trekker tilbake samtykke til å delta i studien og/eller trekker tilbake samtykke for bruk av sine data. Hvis en deltaker trekker tilbake sitt samtykke, vil de ikke bli inkludert i studien og deres data vil ikke bli lagret eller analysert. Informasjon relatert til tilbaketrekking vil bli innhentet gjennom "Sundhedsplatformen". Deltakeren vil bli informert om at de kan trekke tilbake samtykket når som helst. Deltakere vil motta et digitalt brev to uker etter utskrivelse som beskriver deres deltakelse i studien og informerer dem om deres rett til å trekke tilbake samtykke.

Rekruttering av deltakere og informert samtykke

a. Rekruttering av deltakere Dette er en klynge-randomisert studie, der hver klynge består av tid. Den behandlende legen vil vurdere om pasienten er kvalifisert (ingen av eksklusjonskriteriene er til stede) og deretter inkludere pasienten.